พัฒนาการยาเคมีบำบัด (The Evolution of Chemotherapy)

พัฒนาการยาเคมีบำบัด
(The Evolution of Chemotherapy)

✎ นพ.สุรชัย เล็กสุวรรณกุล
✎ ผศ.ดร.ปิยนุช วงศ์อนันต์
░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░
“มะเร็ง” ยังคงเป็นโรคร้ายที่คร่าชีวิตมนุษย์เป็นอันดับต้นๆ จากหลักฐานทางประวัติศาสตร์พบว่าโรคมะเร็งมีต้นกำเนิดมาตั้งแต่ยุคก่อนประวัติศาสตร์ จากการค้นพบมะเร็งกระดูกอยู่ในฟอสซิลโครงกระดูกไดโนเสาร์ รวมไปถึงจารึกบนกระดาษปาปิรุสในยุคอียิปต์โบราณ จวบจนถึงปัจจุบัน ในปี ค.ศ. 2018 พบว่ามีผู้ป่วยเสียชีวิตจากโรคมะเร็งถึง 9,555 คน และมีผู้ป่วยมะเร็งรายใหม่ที่ถูกวินิจฉัยเพิ่มอีกกว่า 18,000 คน ทั่วโลก โดยตลอดระยะวลาที่ผ่านมามีการพัฒนายาเพื่อรักษาโรคมะเร็งอย่างต่อเนื่อง ได้แก่ ยาเคมีบำบัด ยาต้านฮอร์โมน ยามุ่งเป้า และ ภูมิคุ้มกันบำบัด เป็นต้น
░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░
เคมีบำบัดเป็นการใช้สารเคมีต่างๆ ในการทำลายเซลล์ที่มีการแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่สำคัญของเซลล์มะเร็ง โดยเริ่มต้นจากปี ค.ศ. 1910 ที่ Roswell Park Memorial Institute (RPMI) สามารถทดลองปลูกถ่ายมะเร็งในหนูได้สำเร็จ จึงเป็นต้นแบบในการทดลองคัดเลือกยารักษามะเร็งต่อมาอีกมากมาย รวมไปถึงยาเคมีบำบัดกลุ่มแรกคือยาในกลุ่ม alkylating agent ที่มีจุดเริ่มต้นจากการใช้แก๊สพิษซัลเฟอร์มัสตาร์ดในสงครามโลกครั้งที่ 1 ซึ่งมีผลทำลายระบบหายใจและทำให้เกิดตุ่มพุผองที่ผิวหนัง จากนั้นในสงครามโลกครั้งที่ 2 เมื่อเรือของอิตาลีถูกโจมตีโดยเยอรมัน ทำให้สารดังกล่าวรั่วไหลและผู้ถูกสารพิษมีเม็ดเลือดขาวต่ำลง และเกิดอาการไขกระดูกฝ่อ จึงมีการทดสอบและพัฒนายากลุ่มนี้เพื่อรักษามะเร็งขึ้นมาหลายตัว ได้แก่ cyclophosphamide, nitrosourea และ platinum compounds โดยมีกลไกในการเติมหมู่ alkyl ในสาย DNA ส่งผลยับยั้งกระบวนการเพิ่มปริมาณ DNA (replication) ทำให้เซลล์ไม่สามารถแบ่งตัวได้
░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░
นอกจากนี้ในช่วงระยะเวลาใกล้กันจากงานวิจัยด้านโภชนาการพบว่ากรดโฟลิกมีผลต่อการทำงานของไขกระดูก ทำให้ Sydney Faber ทำการศึกษาและวิจัยยาในกลุ่ม antifolate โดยใช้ยา methotrexate เป็นต้นแบบและพบว่าสามารถรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็กได้เป็นอย่างดี ทำให้มีทดสอบและพัฒนายาตัวอื่นๆในกลุ่มนี้เป็นลำดับต่อมา ได้แก่ ยา mercaptopurine และ fluorouracil ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายเบสซึ่งเป็นส่วนประกอบในสาย DNA ส่งผลยับยั้งกระบวนการเพิ่มปริมาณ DNA ของเซลล์มะเร็งได้
░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░
นอกจากยากลุ่ม alkylating agent และ antimetabolite แล้ว ในช่วงสงครามโลกครั้งที่ 2 การบาดเจ็บและบาดแผลจากการสู้รบทำให้อุตสาหกรรมยาปฏิชีวนะ (antibiotics) มีการพัฒนาอย่างรวดเร็ว ภายหลังจากการค้นพบยา penicillin ได้มีการคัดกรองยาปฏิชีวนะจำนวนมากและทำให้ค้นพบว่ายา actinomycin D มีคุณสมบัติในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง ต่อมาในทศวรรษที่ 1960 มีการค้นพบสารกลุ่ม anthracycline ซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะเพิ่มเติมและมีการผลิตยา daunorubicin จาก Streptomyces peucetius ซึ่งต่อมามีการพัฒนาเพิ่มเติมจนมียา doxorubicin ที่ใช้ในการรักษามะเร็งหลายชนิดในปัจจุบัน
░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░
ในทศวรรษที่ 1960 มีการพัฒนาหนูทดลองที่เป็นโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวได้สำเร็จ (L1210) ทำให้สามารถนำไปใช้เป็นวิธีการทดสอบยาในการใช้รักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวได้สำเร็จ (concept of cure) อีกทั้งในช่วงทศวรรษเดียวกันยังมีการค้นพบสารธรรมชาติจากพืช vinca alkaloid ที่มีฤทธิ์ในการต้านมะเร็งโดยการยับยั้งการรวมตัวของเส้นใยไมโครทิวบูลภายในเซลล์ (mitotic destabilizing agent) ทำให้เซลล์มะเร็งไม่สามารถแบ่งเซลล์ได้ และทำให้เกิดการพัฒนายาตำรับแรกในการรักษามะเร็งคือ VAMP (vincristine, amethopterin, 6-mercapthopurine และ prednisolone) นอกจาก vinca alkaloid แล้วในเวลาต่อมายังมีการค้นพบสารจากธรรมชาติในกลุ่ม taxane อาทิ paclitaxel ซึ่งมีกลไกในการยับยั้งการสลายตัวของเส้นใยไมโครทิวบูล (mitotic stabilizing agent) รวมถึงยังมีการค้นพบสารจากธรรมชาติได้แก่ ยา topotecan และ irinotecan ที่มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ topoisomerase ที่ทำหน้าที่ในการคลายเกลียวของสาย DNA ทำให้ไม่สามารถใช้เป็นแม่แบบในการสร้าง DNA สายใหม่ได้
░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░
ในทศวรรษที่ 1980 การศึกษาในทางอณูชีววิทยาเจริญก้าวหน้ามากขึ้น มีการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างความผิดปกติของโมเลกุลภายในเซลล์และโรคมะเร็งมากขึ้น ส่งผลให้มีการผลิตยารักษามะเร็งแบบมุ่งเป้า (targeted therapy) โดยในปี ค.ศ. 1992 เริ่มมีการทดสอบยา trastuzumab ซึ่งเป็นยาสำคัญในการรักษามะเร็งเต้านมชนิดที่มีการแสดงออกของตัวรับ HER2 มากผิดปกติในทางคลินิก หลังจากนั้นได้มีการพัฒนายารักษามะเร็งแบบมุ่งเป้ามากขึ้นในเวลาต่อมา
░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░
ด้วยความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีทำให้มีการพัฒนายาและวิธีการในการรักษาโรคมะเร็งอย่างต่อเนื่องและรวดเร็ว โดยหลังจากการพัฒนายารักษามะเร็งแบบมุ่งเป้าแล้ว ยังมีการพัฒนาวิธีการรักษาโรคมะเร็งโดยการใช้ภูมิคุ้มกันบำบัด อีกทั้งการฉายรังสีและการผ่าตัดในปัจจุบันยังมีความเฉพาะเจาะจงมากขึ้น และจากการค้นพบว่าโรคมะเร็งชนิดเดียวกันในผู้ป่วยแต่ละรายอาจตอบสนองต่อการรักษาต่างกัน ดังนั้นการแพทย์แบบเฉพาะเจาะจงในแต่ละคน (personalized medicine) จึงเป็นคำตอบในการรักษามะเร็งในปัจจุบัน
░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░░
References
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians. 2018;68(6):394-424.
2. DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Research. 2008;68(21):8643.
3. Falzone L, Salomone S, Libra M. Evolution of Cancer Pharmacological Treatments at the Turn of the Third Millennium. Front Pharmacol. 2018;9:1300. Published 2018 Nov 13. doi:10.3389/fphar.2018.01300
4. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic & clinical pharmacology. 12th ed. ed. New York : London :: McGraw-Hill Medical ;McGraw-Hill [distributor]; 2012.
5. Higgins AY, O'Halloran TD, Chang JD. Chemotherapy-induced cardiomyopathy. Heart failure reviews. 2015;20(6):721-30.