Treatment of gonorrhoea and Emerging Resistance

การรักษาโรคหนองในแท้

โรคหนองในแท้ เป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ที่เกิดจากเชื้อแบคทีเรีย Neisseria gonorrhoea ซึ่งเป็นแบคทีเรียแกรมลบ มักพบร่วมกับโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์โรคอื่นๆ เช่น หนองในเทียม โรคซิฟิลิส โรคเอชไอวี เป็นต้น ในปัจจุบัน โดยการติดเชื้อในผู้ป่วยชายมักจะมีอาการหนองติดที่ปลายอวัยวะเพศ ส่วนในผู้หญิงอาจไม่มีอาการและจะนำไปสู่การไม่ได้รับการรักษาซึ่งจะนำมาซึ่งภาวะแทรกซ้อน เช่น อุ้งเชิงกรานอักเสบ ภาวะมีบุตรยาก เป็นต้น
การรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อหนองในแท้ในปัจจุบันตามคำแนะนำของ CDC ประเทศสหรัฐอเมริกา แนะนำให้ใช้ยาปฏิชีวนะ 2 กลุ่มร่วมกันเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาและลดอัตราการดื้อต่อยากลุ่ม cephalosporin โดยมีรายละเอียดดังต่อไปนี้ (2015 sexually transmitted diseases treatment guidelines)

1. Uncomplicated Gonococcal Infections of the Cervix, Urethra, and Rectum
• Recommended Regimen
◦ Ceftriaxone 250 mg IM in a single dose
◦ PLUS Azithromycin 1g orally in a single dose
(ประเทศอังกฤษ แนะนำให้ใช้ยา ceftriaxone ในขนาด 500 mg) ขอดู reference
• Alternative Regimens
◦ If ceftriaxone is not available:
▪ Cefixime 400 mg orally in a single dose
▪ PLUS Azithromycin 1 g orally in a single dose
แนะนำให้ใช้เฉพาะกรณีที่ไม่มียาฉีด ceftriaxone ทั้งนี้เพราะในปัจจุบันพบว่าการรักษาแบคทีเรียก่อโรคหนองในด้วยยา cefixime ประสบความล้มเหลวมากขึ้นจากการดื้อของเชื้อต่อยา และการใช้ยานี้ต่อไปอาจชักนำให้เกิดการดื้อต่อยาฉีด ceftriaxone ได้อีกประการหนึ่ง
2. Uncomplicated Gonococcal Infections of the Pharynx
• Recommended Regimen
◦ Ceftriaxone 250 mg IM in a single dose
◦ PLUS Azithromycin 1 g orally in a single dose
3. Gonococcal Conjunctivitis
• Recommended Regimen
◦ Ceftriaxone 1 g IM in a single dose
◦ PLUS Azithromycin 1 g orally in a single dose
4. Disseminated Gonococcal Infection
4.1 Treatment of Arthritis and Arthritis-Dermatitis Syndrome
• Recommended Regimen
◦ Ceftriaxone 1 g IM or IV every 24 hours
◦ PLUS Azithromycin 1 g orally in a single dose
• Alternative Regimens
◦ Cefotaxime 1 g IV every 8 hours
▪ OR Ceftizoxime 1 g IV every 8 hours
◦ PLUS Azithromycin 1 g orally in a single dose
4.2 Treatment of Gonococcal Meningitis and Endocarditis
• Recommended Regimen
◦ Ceftriaxone 1–2 g IV every 12–24 hours
◦ PLUS Azithromycin 1 g orally in a single dose

ทั้งนี้ ยาที่เป็นยาหลักในการรักษาโรคหนองในของอวัยวะต่างๆ ยังคงเป็น extended-spectrum cephalosporin (third-generation cephalosporin) เป็นหลัก และให้คู่กับยาชนิดที่ 2 (dual therapy) โดยการเลือกยาชนิดที่ 2 อาจพิจารณาเป็นยา azithromycin หรือ doxycycline ก็ได้
วิธีการบริหารยา doxycycline สำหรับโรคหนองใน : doxycycline (100) 1 tab po bid pc (7 days)
อย่างไรก็ตาม CDC สหรัฐอเมริกาแนะนำให้ใช้ azithromycin มากกว่า ทั้งนี้เพราะสามารถบริหารยาได้ง่ายกว่า (รับประทานเพียงครั้งเดียว) นอกจากนี้ ยังพบว่าเชื้อที่ความไวต่อยา cefixime ลดลงจะทำให้ความไวต่อยากลุ่ม tetracyclines ลดลงตามไปด้วย (doxycycline เป็นยาในกลุ่ม tetracyclines) ขอดู reference
ประโยชน์ของการใช้ dual therapy มีดังต่อไปนี้
1. ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาโรคหนองในแท้
2. ช่วยในการรักษา Chlamydia trachomatis (โรคหนองในเทียม) ซึ่งมักพบร่วมกันกับการติดเชื้อ Neisseria gonorrhoea (โรคหนองในแท้) ได้บ่อย
*แม้การตรวจเพาะเชื้อ C. trachomatis จะให้ผลเป็นลบ ก็ยังแนะนำให้ใช้ dual therapy ในการรักษาหนองในแท้อยู่ดี ทั้งนี้สืบเนื่องมาจากปัญหาการดื้อของเชื้อต่อยา extended-spectrum cephalosporin ดังจะได้กล่าวต่อไป

การรักษาอื่นๆ นอกเหนือจากการให้ยาปฏิชีวนะ
1. การรักษา ควรทำเป็นไปในลักษณะ directly observed (ให้รับประทานยาต่อหน้าเจ้าหน้าที่สาธารณสุข)
2. แนะนำให้ผู้ป่วยงดมีเพศสัมพันธ์ต่อเนื่อง 7 วันหลังการรักษาเพื่อลดการติดต่อ
3. แนะนำให้ผู้ป่วยนำคู่สมรส หรือผู้ที่มีเพศสัมพันธ์ด้วยมารับการรักษาด้วย (และให้งดมีเพศสัมพันธ์จนกว่าคู่จะได้รับการรักษาต่อไปอีกอย่างน้อย 7 วัน)
4. ผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคหนองใน ควรได้รับการแนะนำให้ตรวจหาโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์อื่นร่วมด้วย (โรคหนองในเทียม โรคซิฟิลิส และโรคเอชไอวี)
*ผู้ที่มีเพศสัมพันธ์กับผู้ป่วยที่ควรได้รับการตรวจและรักษาโรคหนองใน ได้แก่ ทุกคนที่เคยมีเพศสัมพันธ์กับผู้ป่วยในช่วงภายใน 60 วันก่อนที่ผู้ป่วยจะมีอาการ หรือ หากผู้ป่วยไม่ได้มีเพศสัมพันธ์ในช่วง 60 วันดังกล่าว ให้ติดตามผู้ที่มีเพศสัมพันธ์ด้วยคนล่าสุดมารับการตรวจรักษา

การรักษาประชากรกลุ่มพิเศษ
1. ผู้ที่แพ้ยา cephalosporin (เฉพาะที่แพ้แบบ IgE-mediated)
oral gemifloxacin 320 mg plus oral azithromycin 2 g
or single doses of intramuscular gentamicin 240 mg plus oral azithromycin 2 g
2. ผู้ป่วยตั้งครรภ์ ใช้สูตรเดียวกันกับสูตรปกติ
3. ผู้ป่วยเอชไอวี ใช้สูตรเดียวกันกับสูตรปกติ

สถานการณ์การดื้อยาของเชื้อก่อโรคหนองใน
โรคหนองในเกิดจากเชื้อแบคทีเรียชนิดแกรมลบ ที่มีชื่อว่า Neisseria gonorrhoea แต่เดิม มียาปฏิชีวนะที่สามารถใช้รักษาเชื้อแบคทีเรียได้หลายกลุ่ม ได้แก่ Penicillin, Tetracycline, และ Fluoroquinolones
Penicillin และ tetracycline เริ่มนำมาใช้ในการรักษาโรคหนองในตั้งแต่ช่วงปี ค.ศ. 1940s และเริ่มมีรายงานการดื้อยาตั้งแต่ช่วงปี ค.ศ. 1950s เป็นต้นมา จนกระทั่งในช่วงปลายของ 1970s พบว่า penicillin ไม่มีประสิทธิภาพที่ดีพอในการรักษาโรคหนองในอีกต่อไป ตามมาด้วยการดื้อต่อยา tetracycline อย่างกว้างขวางในปี 1980
ในช่วงเดียวกันกับที่ยา Penicillin และ tetracycline ล้มเหลว ก็ได้เริ่มมีการนำยากลุ่ม Fluoroquinolone มาใช้ในการรักษา และพบว่าได้ผลดี อย่างไรก็ตาม ภายในระยะเวลาช่วง 10-20 ปี ก็พบว่าการดื้อของเชื้อต่อยาในกลุ่มนี้เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วจนกระทั่งยาทั้งในขนาดต่ำและขนาดสูงไม่มีประสิทธิภาพที่เพียงพอในการรักษาโรค

สถานการณ์การดื้อของเชื้อต่อยากลุ่ม extended-spectrum cephalosporin
จากปัญหาการดื้อยากลุ่ม fluoroquinolone ทำให้ การใช้ยาเพื่อรักษาโรคหนองใน เปลี่ยนมาเป็นยาในกลุ่ม extended-spectrum cephalosporin มากขึ้นในปัจจุบัน
ในยากลุ่มนี้ที่เป็นยาชนิดรับประทาน พบว่ามีเพียง cefixime เท่านั้นที่สามารถใช้รักษาหนองในที่หลอดอาหารได้อย่างมีประสิทธิภาพ อย่างไรก็ตามจากการใช้ยากลุ่มนี้เพิ่มมากขึ้นทำให้พบปัญหาการดื้อยาตามมา โดยมีรายงานทั้งในประเทศญี่ปุ่น ฝรั่งเศส และสเปน โดยเฉพาะที่ญี่ปุ่นที่พบว่าการตอบสนองต่อยา cefixime ของแบคทีเรียก่อโรคหนองในลดลงและนำไปสู่ความล้มเหลวจากการรักษาด้วย cefixime
ในส่วนของยาฉีด แม้จะยังไม่มีรายงานเรื่องการดื้อยาแต่ก็พบว่า MIC ของยา ceftriaxone มีค่าสูงขึ้น
กลไกการดื้อยาของเชื้อต่อยากลุ่ม Extended-spectrum cephalosporin (ESC) พบว่าเกี่ยวกับ penA gene ที่เป็น gene ที่เกี่ยวข้องกับการผลิต Penicillin-binding protein 2 (PBP-2) ซึ่งเป็นตำแหน่งเป้าหมายที่ยา ESC จะไปออกฤทธิ์ โดยพบว่าแบคทีเรียที่ดื้อต่อยาจะมีโครงสร้างของ PBP-2 ที่เปลี่ยนไป

ในการรักษาแบคทีเรียก่อโรคหนองในที่ดื้อต่อยา ESC อาจพิจารณาใช้ยา spectinomycin, gentamicin, หรือ azithromycin เป็นยาแทน อย่างไรก็ตาม ยาเหล่านี้มีข้อจำกัดในการใช้บางประการ ดังนี้
Spectinomycin มีข้อจำกัดในเรื่อง availability และราคายาที่สูง นอกจากนี้ spectinomycin ยังมีประสิทธิภาพไม่ดีต่อการรักษาการติดเชื้อที่หลอดอาหาร และยังมีรายงานการดื้อยา spectinomycin (ที่เกิดจาก nucleotide polymorphism ที่ตำแหน่ง 16s rRNA)
Gentamicin ยังไม่มีการศึกษาที่ดีเพื่อรองรับประสิทธิภาพของการใช้ยาต่อการรักษาการติดเชิ้อ
Azithromycin พบว่าแบคทีเรียที่ดื้อต่อยา ESC มีแนวโน้มที่จะมีความไวต่อยา azithromycin ลดลง หรือ ดื้อต่อยา azithromycin ทำให้การนำยามาใช้เพื่อรักษา ESC resistance strain อาจไม่ใช่ทางเลือกที่ดี

กลยุทธหนึ่งที่อาจนำมาใช้ในการชะลอการดื้อของแบคทีเรียต่อยากลุ่ม ESC คือ การเปลี่ยนจากยารับประทานเป็นยาฉีดเข้ากล้ามในขนาดสูง โดยพบว่าการใช้ยา ceftriaxone ฉีดเข้ากล้ามในขนาดสูง สามารถช่วยชะลออัตราการส่งผ่านการดื้อยาของแบคทีเรียได้ และในบางประเทศได้แนะนำให้พิจารณาเลิกใช้ cefixime เป็นยาขนานแรกในการรักษาโรคหนองในและเปลี่ยนไปใช้ cefriaxone ฉีดแทน
นอกจากการใช้ ceftriaxone ฉีดเข้ากล้ามแทนใช้ยา cefixime รับประทานแล้ว ยังแนะนำให้ใช้ควบคู่กับยาฆ่าเชื้อชนิดรับประทานอีกหนึ่งชนิด (อาจพิจารณาเป็น azithromycin หรือ doxycycline)
การศึกษาการใช้ยาผสมในรูปแบบอื่น เช่น azithromycin (รับประทาน) + gemifloxacin (ฉีด) หรือ azithromycin (รับประทาน) + gentamicin (ฉีด) พบว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาโรคหนองในที่อวัยวะเพศและท่อปัสสาวะ (99.5% และ 100% ตามลำดับ) อย่างไรก็ดียังไม่มีการศึกษาถึงประสิทธิภาพในการรักษาการติอเชื้อที่ตำแหน่งอื่น

การศึกษาถึงยาที่อาจนำมาใช้รักษาหนองในในอนาคต
จากการศึกษาความไวของเชื้อต่อยาในปัจจุบัน พบว่า ertapenem และ solithromycin อาจนำมาใช้ในการรักษาโรคหนองในที่ดื้อต่อยาได้ในอนาคต อย่างไรก็ตามมีข้อจำกัดและสิ่งที่พบจากการศึกษาว่า กำลังมีแนวโน้มที่จะเกิดการดื้อยา ertapenem มากขึ้นจากกลไกเดียวกันกับที่ดื้อต่อ ESC และยา solithromycin ก็ยังเป็นยาที่อยู้ใน phase 2 clinical trial และมีแนวโน้มว่าอาจพบปัญหาการดื้อยาได้เมื่อพิจารณาจาดสัดส่วนการดื้อของเชื้อต่อยาในกลุ่ม macrolide ที่มากขึ้นในปัจจุบัน

สรุป
การรักษาแบคทีเรียก่อโรคหนองในในปัจจุบันกำลังเผชิญกับปัญหาการดื้อยาที่มากขึ้น และหากอัตราการดื้อของเชื้อต่อยา extended-spectrum cephalosporin และ azithromycin ยังคงเพิ่มขึ้น ในอนาคตอาจไม่มียาปฏิชีวนะที่มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคหนองในอีกต่อไป