ข้อควรระมัดระวังในการใช้ยา Cinnarizine และ Flunarizine

ข้อควรระมัดระวังในการใช้ยา Cinnarizine และ Flunarizine

อ.นพ.ธนกฤต พงพิทักษ์เมธา^1,2
อ.นพ.เสกข์ แทนประเสริฐสุข^2,3
ผศ.ดร.นพ.นิพัญจน์ อิศรเสนา ณ อยุธยา^1,2

¹ ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

² ศูนย์ประสาทศาสตร์ โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ สภากาชาดไทย

³ ภาควิชาสรีรวิทยา คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

บทความนี้เหมาะสำหรับ: บุคลากรทางการแพทย์และประชาชนทั่วไปที่สนใจ

บทนำ

            ยา Cinnarizine (ยาต้นแบบ คือ Stugeron) และยา Flunarizine (ยาต้นแบบ คือ Sibelium) เป็นยาที่มีมานานและใช้บ่อยในการรักษาอาการเวียนศีรษะบ้านหมุนที่มีสาเหตุจากหูส่วนใน (peripheral vertigo) (1–3) และป้องกันการเกิดปวดศีรษะชนิดไมเกรน (prophylactic treatment for migraine headache) (3–7) โดยเฉพาะผู้ป่วยไมเกรนที่มีอาการเวียนศีรษะบ้านหมุนร่วมด้วย (5,7)

ในอดีตเชื่อว่ายาทั้งสองชนิดนี้มีคุณสมบัติออกฤทธิ์ต้านต่อตัวรับแคลเซียม (calcium channel blockers) ชนิด T-type low-voltage gated calcium channel ที่ส่งต่อความตึงตัวของหลอดเลือด (vascular tone) ในสมองเพียงอย่างเดียว (3,8) อย่างไรก็ตามโดยแท้จริงแล้วยาทั้งสองตัวยังสามารถออกฤทธิ์ต่อตัวรับอื่น ๆ ในสมองได้ ทั้งต้านต่อตัวรับฮิสตามีน (histamine 1 receptor antagonist) ต้านต่อตัวรับเซโรโตนิน ชนิด 2 (5-HT2 receptor antagonist) และต้านต่อตัวรับโดปามีน (dopamine 1 & 2 receptor antagonist สำหรับ Cinnarizine; dopamine 2 receptor antagonist สำหรับ Flunarizine) (8)

            ด้วยเหตุที่ยาทั้งสองชนิดออกฤทธิ์ dopamine agonist ในสมอง โดยเฉพาะ D2 receptor บริเวณสมองส่วนควบคุมการเคลื่อนไหวจึงทำให้เกิดการผิดสมดุลของ dopamine ในสมอง จนนำไปสู่อาการคล้ายพาร์กินสันที่เกิดจากยาได้ (drug-induced parkinsonism) ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของอาการกลุ่มพาร์กินสันที่มีสาเหตุอื่น ๆ ที่มิใช่โรคพาร์กินสัน (secondary parkinsonism) โดยผู้ป่วยมักมีอาการ เคลื่อนไหวช้า (bradykinesia) และอาการสั่น (tremor) ที่เกิดขึ้นในร่างกายทั้งสองซีกพอ ๆ กัน (symmetrical) การดำเนินโรคค่อนข้างเร็ว (acute) และพบอาการแข็งเกร็ง (rigidity) ได้ไม่บ่อยนัก ต่างจากผู้ป่วยโรคพาร์กินสันแท้ (idiopathic Parkinson’s disease) ที่มักมีอาการในซีกใดซีกหนึ่งนำมาก่อน (asymmetrical) หลังจากนั้นอาจจะมีอาการทั้งสองข้างได้แต่อาการระหว่างสองข้างมักไม่เท่ากัน และมักจะมีการดำเนินโรคแบบค่อยเป็นค่อนไปในช่วงหลายปี (chronic progressive) (9) นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ป่วยอาจพบความผิดปกติของการเคลื่อนไหวอื่น ๆ ที่เกิดขึ้นจากการใช้ยา (extrapyramidal side effects; EPSEs) ได้เช่นเดียวกัน เช่น อาการบิดเกร็งของกล้ามเนื้อ (dystonia; continuous spasms and muscle contractions) อาการอยู่ไม่สุขต้องการขยับตลอดเวลา (akathisia; motor restlessness) และอาการยึกยือหรืออาการเคลื่อนไหวขัดข้องชนิดทาร์ดีฟ (tardive dyskinesia; irregular, jerky movement) เป็นเต้น (10)

ในอดีตได้รายงานขนาดเล็กเกี่ยวกับผลข้างเคียงเกี่ยวกับ drug-induced parkinsonism ในกลุ่มผู้ใช้ยาทั้งสองชนิดมาตั้งแต่ก่อนปีค.ศ. 2000 เป็นระยะ โดยบางรายงานพบว่าในกลุ่มผู้สูงอายุและกลุ่มที่มีอาการสั่นแบบ essential tremor จะมีความเสี่ยงมากเป็นพิเศษ (11–13) หลังจากนั้นในช่วงประมาณ 10 ปีที่ผ่านมา ได้มีรูปแบบการศึกษาวิจัยที่ติดตามผลข้างเคียงของผู้ที่ได้รับยาจำนวนมากเป็นระยะยาว ทำให้เราเข้าใจลักษณะของผู้ป่วยและปัจจัยเสี่ยงชัดเจนมากยิ่งขึ้น สำหรับบทความส่วนต่อจากนี้จะขอกล่าวถึงการทบทวนวรรณกรรมเกี่ยวกับงานวิจัยที่สำคัญเพื่อให้เกิดความเข้าใจและตระหนักถึงปัญหาที่มีโอกาสเกิดขึ้นจากการใช้ยาทั้งสองชนิดโดยสังเขป

การศึกษาเกี่ยวกับ Cinnarizine-induced parkinsonism (CIP) หรือ Cinnarizine-related extrapyramidal side effects (EPSEs)

            ยังไม่มีการศึกษาที่รายงาน CIP เพียงอย่างเดียวในช่วง 10 ปีที่ผ่านมา

การศึกษาเกี่ยวกับ Flunarizine-induced parkinsonism (FIP) หรือ Flunarizine-related extrapyramidal side effects (EPSEs)

1) การศึกษาของ Kim S และคณะ (14) ได้ศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างการได้รับยาและการเกิดอาการ parkinsonism ในฐานข้อมูลประชากรของประเทศเกาหลี (National Health Insurance Service – National Sample Cohort Database) ระหว่างปีค.ศ. 2007-2013 โดยได้ศึกษางานวิจัยในรูปแบบ matched case-control study (case หมายถึงผู้มีอาการ parkinsonism และ control หมายถึงผู้ไม่มีอาการ parkinsonism) ซึ่งนำข้อมูลเกี่ยวกับเพศ อายุ รายได้ ชนิดของประกันสุขภาพ Charlson comorbidity index มาพิจารณาเพื่อทำให้ประชากรสองกลุ่มมีลักษณะใกล้เคียงกัน นอกจากนี้มีการเก็บข้อมูลประวัติยาที่มีโอกาสทำให้เกิด parkinsonism ได้แก่ ยากลุ่ม propulsives (Metoclopramide, Domperidone, Clebopride, Itopride) ยารักษาโรคจิตเภท (antipsychotics) และ Flunarizine ตั้งแต่ 1 ปีก่อนก่อนวันแรกที่จะมีอาการ parkinsonism ซึ่งจะเก็บข้อมูลทั้งวันที่รับประทานล่าสุดและขนาดยาที่ได้รับสะสม (cumulative dose)

ผลการศึกษาวิจัยจากกลุ่มประชากรทั้งหมดประกอบด้วย 5,496 คน ที่มีอาการ parkinsonism และ 5,496 คน ที่เป็นประชากรควบคุม พบว่าการใช้ยากลุ่ม propulsives (OR 2.8; 95%CI = 2.47-3.21) ยา antipsychotics (OR 3.01; 95%CI = 1.67-5.43) และ ยา Flunarizine (OR 4.95; 95%CI = 2.71-9.04) ล้วนเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดอาการ parkinsonism มากกว่าผู้ที่ไม่ได้รับยากลุ่มดังกล่าว และเมื่อคำนึงถึงเวลาที่ได้รับและขนาดยา พบว่าหากกำลังรับประทานอยู่หรือได้รับยาครั้งสุดท้ายมาไม่เกิน 7 วัน ก็จะมีความเสี่ยงสูงมากขึ้น และหากได้รับขนาดยาสะสมมาเป็นเวลานาน (cumulative dose) ก็จะมีความเสี่ยงสูงมากขึ้นเช่นกัน นอกจากนี้ยังพบว่าหากผู้ป่วยมีโรคประจำตัวได้แก่โดรคหลอดเลือดสมอง (cerebrovascular diseases) โรคหลอดเลือดส่วนปลาย (peripheral artery disease) มีปัญหาอ่อนแรงแขนขาครึ่งซีกหรืออ่อนแรงขาสองข้าง (hemiplegia/paraplegia) และภาวะสมองเสื่อม (dementia) จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดอาการ parkinsonism

            2) การศึกษาของ Jhang KM และคณะ (15) ได้ศึกษาปัจจัยเสี่ยงของผู้ได้รับยา Flunarizine แล้วเกิดอาการเคลื่อนไหวผิดปกติ (movement disorders) ที่เกี่ยวข้องกับยา ซึ่งหมายถึงกลุ่มอาการ parkinsonism และกลุ่มอาการเคลื่อนไหวมากผิดปกติ (hyperkinetic syndrome) ได้แก่ อาการเคลื่อนไหวขัดข้อง (dyskinesia) และอาการบิดเกร็งของกล้ามเนื้อ (dystonia)  ที่เกิดขึ้นระหว่างการใช้ยาหรือภายใน 3 เดือนหลังจากหยุดยา คณะผู้วิจัยได้ศึกษาข้อมูลของอาสาสมัครจากฐานข้อมูลของประกันสุขภาพในประเทศเกาหลี (The longitudinal health insurance databases) ในปีค.ศ. 2005-2010 ที่ได้รับยา Flunarizine มานานกว่า 1 เดือน และไม่รวมถึงผู้ป่วยที่มีโรคร่วม ผู้ได้รับยาบางชนิดร่วมด้วย (เช่น ยากลุ่ม propulsives และยารักษาโรคจิตเภท) หรือผู้ป่วยที่เคยได้รับการวินิจฉัย movement disorders ก่อนได้รับยา Flunarizine

            ผลการศึกษาวิจัยในกลุ่มประชากรทั้งหมด 10,020 คน พบว่า 240 คน เกิดอาการ parkinsonism 48 คน เกิดอาการ hyperkinesia และพบว่าปัจจัยเสี่ยงในการเกิดอาการเหล่านี้คือ การได้รับยาขนาดสูง (cumulative defined daily dose ≥ 87.75 mg; OR 3.80, 95%CI = 2.61-5.52) ผู้สูงอายุ (OR 1.07, 95%CI = 1.14-1.9) ประวัติ essential tremor (OR 6.39, 95%CI = 2.29-17.78) และประวัติโรคหลอดเลือดสมอง (OR 1.47, 95%CI 1.14-1.9) นอกจากนี้ยังพบว่าขนาดของยาที่ได้รับต่อวันที่เป็นตัวบ่งบอกถึงความเสี่ยงในการเกิดอาการคลื่นไหวผิดปกติคือ 58.5 mg (sensitivity 0.67, specificity 0.60) หรือเทียบเท่ากับการได้รับยาทั้งหมด 585 mg ตลอดการรักษา ยิ่งไปกว่านั้นหากได้รับยาต่อเนื่องเป็นระยะเวลานาน คือตั้งแต่ 49 วันขึ้นไป ก็ยิ่งเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดกลุ่มอาการเคลื่อนไหวผิดปกติเมื่อเทียบกับการได้รับยาน้อยกว่า 49 วัน

            3) การศึกษาของ Liang CY และคณะ (16) ได้ออกแบบงานวิจัยเพื่อศึกษาความสัมพันธ์ของการเกิดอาการ parkinsonism หลังจากได้รับยา Flunarizine ในผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเบาหวานชนิดที่ 2 โดยได้เก็บข้อมูลแบบ nested case-cohort study ในฐานข้อมูลของประกันสุขภาพในประเทศใต้หวัน (the Taiwan Longitudinal Health Insurance 2005) โดยได้เก็บข้อมูลอายุ เพศ และระยะเวลาการติดตามมีลักษณะใกล้เคียงกัน

            ผลการศึกษาวิจัยในกลุ่มประชากรทั้งหมด 44,644 คน ที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ตลอดปีค.ศ. 2001-2013 โดยในกลุ่มนี้มีคนเกิดอาการ parkinsonism 464 คนตลอดระยะเวลาการติดตาม ผลการวิเคราะห์พบว่าการใช้ยา Flunarizine ทำให้เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดอาการ parkinsonism (OR 2.75, 95%CI = 2.26-3.36) นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ที่ได้รับยา flunarizine อย่างต่อเนื่องน้อยกว่า 1 เดือน มีความเสี่ยงในการเกิดกลุ่มอาการพาร์กินสัน คิดค่า OR เป็น 1.77 หากได้รับยาต่อเนื่อง 1-3 เดือน มีความเสี่ยงในการเกิดกลุ่มอาการพาร์กินสัน คิดค่า OR เป็น 3.97 และถ้าหากได้รับยาต่อเนื่องนานกว่า 3 เดือน ค่า OR จะสูงขึ้นเป็น 7.03 เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับยา ซึ่งแสดงให้เห็นว่าระยะเวลาที่รับประทานยาส่งผลต่อการเกิดกลุ่มอาการพาร์กินสัน (duration-response effect) เมื่อศึกษาเพิ่มเติมพบว่าผู้ป่วยได้รับขนาดยาสะสม (cumulative dose) ตั้งแต่ 36 มิลลิกรัมขึ้นไปจะมีความเสี่ยงในการเกิดกลุ่มอาการพาร์กินสันเพิ่มขึ้น และจะมีความเสี่ยงมากขึ้นเมื่อได้รับขนาดยาสูงขึ้น เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับประทานยาเลย (dose-response effect)

            4) การศึกษาของ Lin W และคณะ (17) ได้ศึกษาความสัมพันธ์ของการเกิดอาการ parkinsonism ที่มีสาเหตุจากยา Flunarizine ในผู้ป่วยไมเกรนจากฐานข้อมูลประชากรของไต้หวัน (National Health Insurance Research Dataset of Taiwan) ระหว่างปีค.ศ. 2000-2012 ผู้วิจัยได้เก็บข้อมูลผู้ป่วยไมเกรนทั้งหมด 6,470 คน โดยแบ่งออกเป็นกลุ่มที่ได้รับยาและไม่ได้รับยากลุ่มละเท่า ๆ กัน ผลการศึกษาพบว่าอุบัติการณ์ (incidence) การเกิดอาการ parkinsonism ในกลุ่มที่ได้รับยาและไม่ได้รับยาคือ 8.72 และ 1.92 ต่อ 1,000 คนต่อปีตามลำดับ เมื่อคำนวณโอกาสเกิดอาการ parkinsonism ด้วยวิธีอัตราส่วนความเสี่ยงอันตราย (adjusted hazard ratio) ในกลุ่มที่ได้รับยาเมื่อเทียบกับกลุ่มไม่ได้รับยา พบว่ามีความเสี่ยงเป็น 4.07 เท่า (95%CI = 2.84-5.85) และเมื่อคำนวณ hazard ratio ตามกลุ่มอายุต่าง ๆ ในกลุ่มที่ในกลุ่มที่ได้รับยาเมื่อเทียบกับกลุ่มไม่ได้รับยา พบว่าในช่วงอายุ 45-64 ปี จะมีความเสี่ยงเป็น 3.18 เท่า (95%CI = 1.63-6.20) และในช่วงอายุ ≥ 65 ปี จะมีความเสี่ยงเป็น 4.89 เท่า (95%CI = 3.09-7.72) นอกจากนี้ในกลุ่มที่ได้รับยาหากมีโรคประจำตัวร่วมด้วย (ได้แก่ ความดันโลหิตสูง เบาหวาน ไขมันในโลหิตสูง ความผิดปกติของการนอนหลับ โรควิตกกังวล และโรคซึมเศร้า) จะมีความเสี่ยงในการเกิดอาการ parkinsonism เพิ่มขึ้น เมื่อคำนวณขนาดยาเฉลี่ยที่ได้รับต่อปี (average annual cumulative dose) ถ้าหากผู้ป่วยได้รับยาเฉลี่ยเกิน 445 mg ต่อปี ร่วมกับโรคร่วมข้างต้น และใช้ยานานเกิน 60 วัน จะถือเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญที่บ่งบอกถึงการเกิด FIP ในอนาคตได้

การศึกษาเกี่ยวกับ Cinnarizine-induced parkinsonism (CIP) และ Flunarizine-induced parkinsonism (FIP)

            การศึกษาของ Lin HL และคณะ (18) ได้ศึกษาแบบติดตามข้อมูลประชาการระยะยาว (population-based retrospective cohort study) จากฐานข้อมูลประชากรของไต้หวัน (National Health Insurance Research Dataset of Taiwan) โดยได้ศึกษากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยา Cinnarizine หรือ Flunarizine เป็นระยะเวลานานกว่า 1 เดือน ในช่วงปีค.ศ. 2000 – 2005 โดยติดตามผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการ parkinsonism ภายในช่วงเวลา 3 ปีหลังได้รับยา

ผลการศึกษาวิจัยจากกลุ่มประชากรที่ได้รับยาทั้งหมด 9830 คน พบว่า 280 คน (2.9%) ได้รับการวินิจฉัยว่ามีอาการ parkinsonism ภายในช่วงการติดตามเฉลี่ยประมาณ 1.2 ปี (median observation period) ส่วนกลุ่มประชากรเปรียบเทียบที่ไม่ได้รับยาทั้งหมด 9830 คน พบว่า 49 คน (0.5%) ได้รับการวินิจฉัยว่ามีอาการ parkinsonism ภายในช่วงการติดตามเฉลี่ยประมาณ 1.9 ปี (median observation period) คำนวณอัตราส่วนความเสี่ยงอันตราย (hazard ratio) ในกลุ่มที่ได้รับยาเมื่อเทียบกับกลุ่มไม่ได้รับยาได้เป็น 5.12 เท่า (95%CI = 3.76-6.97) (ดังแสดงในกราฟที่ 1) นอกจากนี้จากการศึกษาพบว่า อายุที่เพิ่มขึ้น การมีโรคหลอดเลือดสมอง (cerebrovascular disease) การมีโรคเบาหวาน นั้นเป็นความเสี่ยงที่ทำให้เกิดอาการ parkinsonism ได้มากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ในขณะที่เพศและขนาดของยาไม่พบว่ามีความสัมพันธ์กับการเกิดอาการ parkinsonism

กราฟที่ 1 แสดง Kaplan-Meier curve ในการเกิดอาการ parkinsonism ระหว่างกลุ่มที่ได้รับยา cinnarizine หรือ  flunarizine (เส้นทึบ) เทียบกับกลุ่มประชากรที่ไม่ได้รับยา (เส้นประ) (18)

การศึกษาเกี่ยวกับ Cinnarizine และ Flunarizine-related extrapyramidal side effects (EPSEs)

            การศึกษาของ Jhang KM และคณะ (10) ได้ออกแบบงานศึกษาวิจัยเพื่อประเมินอุบัติการณ์ (incidence) และเวลาที่เกิด (occurrence time) ของ EPSEs ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ Cinnarizine และ Flunarizine โดยได้ทำการศึกษาผู้ป่วยที่ได้รับประทานยาเป็นระยะเวลานานกว่า 1 เดือน จากฐานข้อมูลประชากรของไต้หวัน (National Health Insurance Research Dataset of Taiwan) ในช่วงปีค.ศ. 2005 – 2010 สำหรับนิยามของ Drug-induced EPSEs คือผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น parkinsonism, dyskinesia หรือ secondary dystonia ระหว่างการใช้ยาหรือภายใน 3 เดือนหลังจากหยุดการใช้ยา

ผลการศึกษาวิจัยได้รวบรวมข้อมูลผู้ป่วยที่รับประทานยา Flunarizine 26,133 คน และ Cinnarizine 7,186 คน พบว่ามีอุบัติการณ์ของ Flunarizine-induced EPSEs 21.03 ต่อ 10,000 คนต่อเดือน และ Cinnarizine-induced EPSEs 10.3 ต่อ 10,000 คนต่อเดือน เมื่อคำนวณอัตราส่วนความเสี่ยงอันตราย (hazard ratio) ในกลุ่มที่ได้รับยา Flunarizine และ Cinnarizine เมื่อเทียบกับกลุ่มประชากรควบคุมที่ไม่ได้รับยา ได้เป็น 8.03 (95%CI = 6.55-9.84) และ 3.41 (95%CI = 2.50-4.63) ตามลำดับ โดยผู้ป่วยที่ได้รับประทานยาทั้งสองชนิดมีค่าอุบัติการณ์สะสม (cumulative incidence) ของ EPSEs มากกว่ากลุ่มประชากรควบคุมอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.001) ในกลุ่มที่รับประทานยา Flunarizine จะมีอุบัติการณ์ของการเกิด EPSEs ในปีที่ 2 มากกว่าปีที่ 1 หลังจากได้รับยา (45.59 vs 21.03 ต่อ 10,000 คนต่อเดือน) ส่วนในกลุ่มที่รับประทานยา Cinnarizine จะมีอุบัติการณ์ของการเกิด EPSEs ในปีที่ 2 มากกว่าปีที่ 1 หลังจากได้รับยา (13.89 vs 9.41 ต่อ 10,000 คนต่อเดือน) และเมื่อเปรียบเทียบอุบัติการณ์ในการเกิด EPSEs จะเกิดในกลุ่ม Flunarizine มากกว่า Cinnarizine อย่างนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.001) นอกจากนี้ปัจจัยเสี่ยงของการเกิด EPSEs นอกจากตัวยาแล้ว ได้แก่ อายุที่เพิ่มขึ้น ประวัติ essential tremor ประวัติโรคหลอดเลือดสมอง และประวัติการได้รับยารักษาโรคจิตเภท (antipsychotics drug)

บทสรุป

เมื่อคำนึงถึงประสิทธิภาพและผลเสียของยา cinnarizine และ flunarizine ทำให้ยาทั้งสองตัวไม่ได้รับการอนุมัติข้อบ่งใช้ในแง่ทั้งกลุ่มอาการเวียนศีรษะบ้านหมุน (vertigo) และโรคปวดศีรษะไมเกรน (migraine) รวมถึงจัดจำหน่ายจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (United States Food and Drug Administration)  (19) สำหรับในประเทศไทยนั้น คู่มือการใช้ยาอย่างสมเหตุผลตามบัญชียาหลักแห่งชาติ ยาระบบประสาทส่วนกลาง เล่ม 1 โดยคณะอนุกรรมการพัฒนาบัญชียาหลักแห่งชาติ (20) ได้กล่าวไว้ว่ายาทั้งสองชนิดได้ถูกตัดออกจากบัญชียาหลักแห่งชาติ ฉบับปี พ.ศ. 2551 เนื่องจากกังวลเรื่องความปลอดภัยของการใช้ยาในผู้สูงอายุที่มักจะมีโรคร่วมและมักใช้เป็นระยะเวลานาน และมียาอื่นที่ปลอดภัยกว่าให้เลือกใช้สำหรับอาการ vertigo แต่ตัวยาทั้งสองชนิดยังคงมีการขึ้นทะเบียนเพื่อใช้ในข้อบ่งชี้อื่น ๆ ในประเทศไทย

หากมีความจำเป็นต้องเลือกใช้ยา Cinnarizine หรือ Flunarizine ทางผู้ประพันธ์มีข้อแนะนำและข้อควรระวังในการปฏิบัติดังนี้

1)       เนื่องจากผลข้างเคียงมีความสัมพันธ์กับขนาดและระยะเวลาที่ได้รับยาอย่างชัดเจน (dose-response effect & duration-response effect) จึงแนะนำใช้ยาในขนาดที่ต่ำที่สุดและใช้ระยะเวลาสั้นที่สุดที่เหมาะสมกับโรคตามข้อบ่งชี้ที่จำเป็น และพิจารณาปรับลดยาให้ต่ำกว่าปกติในกลุ่มผู้สูงอายุ เพื่อลดผลข้างเคียงที่ทำให้เกิดอาการคล้ายพาร์กินสันที่มีสาเหตุจากยา (drug-induced parkinsonism) และความผิดปกติของการเคลื่อนไหวอื่น ๆ  ที่เกิดขึ้นจากการใช้ยา (extrapyramidal side effects; EPSEs) ให้น้อยที่สุด โดยจากการทบทวนวรรณกรรมพบว่า flunarizine อาจมีความเสี่ยงและผลข้างเคียงมากกว่า cinnarizine

2)       หากมีความจำเป็นต้องใช้ยา Cinnarizine หรือ Flunarizine ควรหมั่นติดตามผลข้างเคียงทั้ง drug-induced parkinsonism และ extrapyramidal side effects อยู่เสมอ ซึ่งมักจะเกิดในช่วง 1-2 ปี หลังจากรับประทานยา

3)       ไม่ควรใช้ยา Cinnarizine และ Flunarizine ร่วมกันเนื่องจากออกฤทธิ์กลไกเดียวกันและมีโอกาสเกิดผลข้างเคียงได้มากขึ้น

4)       ระมัดระวังการใช้ในกลุ่มเสี่ยงที่มีการศึกษายืนยันชัดเจน เช่น กลุ่มผู้สูงอายุ ผู้ป่วยโรคมือสั่นชนิด essential tremor ผู้ป่วยที่มีโรคการเคลื่อนไหวผิดปกติอยู่เดิม (movement disorders) ผู้ป่วยที่เป็นโรคหลอดเลือดสมอง (cerebrovascular diseases) ผู้ป่วยโรคเบาหวาน เป็นต้น

5)       หลีกเลี่ยงการใช้ยาอื่น ๆ ที่มีโอกาสทำให้เกิดผลข้างเคียงทั้ง drug-induced parkinsonism และ extrapyramidal side effects ร่วมกับ Cinnarizine และ Flunarizine ได้แก่ (21)

a)       ยารักษาโรคจิตเภท (antipsychotic drugs) ทั้งยากลุ่มเก่าและยากลุ่มใหม่ เช่น Haloperidol, Chlorpromazine, Perphenazine, Risperidone, Olanzapine

b)       ยาแก้คลื่นไส้อาเจียนบางชนิด เช่น Metoclopramide, Domperidone

c)        ยากันชักบางชนิด เช่น Valproic acid, Phenytoin

d)       ยากลุ่มรักษาโรคซึมเศร้า กลุ่ม SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) เช่น Citalopram, Fluoxetine, Sertraline

6)       หากพบผลข้างเคียงดังกล่าวควรหยุดยาทั้งหมดที่เกี่ยวข้อง และปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญต่อไป

Reference

1.          Lacour M, van de Heyning PH, Novotny M, Tighilet B. Betahistine in the treatment of Ménière’s disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007 Aug;3(4):429–40.

2.          Asadi P, Zia Ziabari SM, Majdi A, Vatanparast K, Naseri Alavi SA. Cinnarizine/betahistine combination vs. the respective monotherapies in acute peripheral vertigo: a randomized triple-blind placebo-controlled trial. Eur J Clin Pharmacol. 2019 Nov;75(11):1513–9.

3.          Olesen J. Calcium Antagonists in Migraine and Vertigo. Eur Neurol. 1990;30(Suppl. 2):31–4.

4.          Karsan N, Palethorpe D, Rattanawong W, Marin JC, Bhola R, Goadsby PJ. Flunarizine in migraine-related headache prevention: results from 200 patients treated in the UK. Eur J Neurol. 2018;25(6):811–7.

5.          Lepcha A, Amalanathan S, Augustine AM, Tyagi AK, Balraj A. Flunarizine in the prophylaxis of migrainous vertigo: a randomized controlled trial. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2014 Nov;271(11):2931–6.

6.          Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R, Eldredge C, Collier W, Gradall A, et al. A Comparative Effectiveness Meta-Analysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache. PLoS ONE [Internet]. 2015 Jul 14 [cited 2020 May 18];10(7). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4501738/

7.          Taghdiri F, Togha M, Razeghi Jahromi S, Refaeian F. Cinnarizine for the prophylaxis of migraine associated vertigo: a retrospective study. SpringerPlus. 2014;3:231.

8.          Chu MK, Wang S-J. Nomenclature for flunarizine, cinnarizine, and lomerizine. Cephalalgia. 2020 Mar 1;40(3):321–2.

9.          Miguel R, Correia ASA, Bugalho P. Iatrogenic Parkinsonism: The Role of Flunarizine and Cinnarizine. J Park Dis. 2014 Jan 1;4(4):645–9.

10.        Jhang K-M, Huang J-Y, Nfor ON, Tung Y-C, Ku W-Y, Lee C-T, et al. Extrapyramidal symptoms after exposure to calcium channel blocker-flunarizine or cinnarizine. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(7):911–6.

11.        Gimenez-Roldan S, Mateo D. Cinnarizine-Induced Parkinsonism Susceptibility Related to Aging and Essential Tremor. Clin Neuropharmacol. 1991 Apr;14(2):156–64.

12.        Negrotti A, Calzetti S. A long-term follow-up study of cinnarizine- and flunarizine-induced parkinsonism. Mov Disord. 1997;12(1):107–10.

13.        Terland O, Flatmark T. Drug-induced parkinsonism: cinnarizine and flunarizine are potent uncouplers of the vacuolar H+-ATPase in catecholamine storage vesicles. Neuropharmacology. 1999 Jun 15;38(6):879–82.

14.        Kim S, Cheon S-M, Suh HS. Association Between Drug Exposure and Occurrence of Parkinsonism in Korea: A Population-Based Case-Control Study. Ann Pharmacother. 2019 Nov 1;53(11):1102–10.

15.        Jhang K-M, Huang J-Y, Nfor ON, Tung Y-C, Ku W-Y, Jan C-F, et al. Flunarizine related movement disorders: a nationwide population-based study. Sci Rep. 2019 Dec;9(1):1705.

16.        Liang C-Y, Yeh Y-C, Lee C-J, Chen Y-Y. Flunarizine and the risk of parkinsonism in a newly diagnosed type 2 diabetic population in Taiwan: A nested case-control study. J Clin Neurosci. 2018 Apr;50:281–6.

17.        Lin W, Lin C-L, Hsu CY, Wei C-Y. Flunarizine Induced Parkinsonism in Migraine Group: A Nationwide Population-Based Study. Front Pharmacol. 2019;10:1495.

18.        Lin H-L, Lin H-C, Tseng Y-F, Chen S-C, Hsu C-Y. Risk of parkinsonism induced by flunarizine or cinnarizine: a population-based study. Eur J Clin Pharmacol. 2017 Mar;73(3):365–71.

19.        Micromedex® (electronic version). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: https://www-micromedexsolutions-com.cuml1.md.chula.ac.th/ (cited: 5/30/2020).

20.        สำนักงานประสานการพัฒนาบัญชียาหลักแห่งชาติ กองควบคุมยา สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา. คู่มือการใช้ยาอย่างสมเหตุผลตามบัญชียาหลักแห่งชาติ ยาระบบประสาทส่วนกลาง (Thai National Formulary 2010 Central Nervous System). 1st ed. Vol. 1. โรงพิมพ์ชุมชนสหกรณ์การเกษตรแห่งประเทศไทย; 2553.

21.        Munhoz RP, Bertucci Filho D, Teive HAG. Not all drug-induced parkinsonism are the same: the effect of drug class on motor phenotype. Neurol Sci Off J Ital Neurol Soc Ital Soc Clin Neurophysiol. 2017 Feb;38(2):319–24.