ไทรอยด์ฮอร์โมน

 

ไทรอยด์ฮอร์โมน (Thyroid Hormone)

นพ.ศรัณย์ โชคญาณ์กร

ผศ.ดร.พญ.วรรณรัศมี เกตุชาติ

ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

บทความนี้เหมาะสำหรับนิสิตแพทย์ แพทย์เวชปฏิบัติทั่วไป และบุคลากรทางการแพทย์ที่สนใจ

ต่อมไทรอยด์ (Thyroid Gland)

            ต่อมไทรอยด์ เป็นอวัยวะที่อยู่บริเวณคอส่วนหน้าโดยเกาะอยู่หน้าต่อหลอดลม มีโครงสร้างเป็น 2 กลีบ (lobes) ซ้าย-ขวา เชื่อมกันด้วย isthmus อาจพบ pyramidal lobe ยื่นออกมาจาก isthmus ได้บ้าง ต่อมไทรอยด์มีน้ำหนักประมาณ 10 – 25 กรัม เป็นอวัยวะที่มีเส้นเลือดมาเลี้ยงเป็นจำนวนมากโดยเป็นเส้นเลือดแดงที่แตกแขนงมาจาก superior และ inferior thyroid arteries และส่งผ่านเลือดดำไปยังเส้นเลือด superior, middle และ inferior thyroid veins มีระบบถ่ายเทน้ำเหลืองผ่านทาง thoracic และ right lymphatic trunks เส้นประสาทที่ควบคุมต่อมไทรอยด์เป็นระบบประสาท
ซิมพาเทติก ผ่านทาง middle และ inferior cervical ganglia (1)

เนื้อเยื่อวิทยาของต่อมไทรอยด์ (Histology of Thyroid Gland)

ต่อมไทรอยด์มีเซลล์ที่เป็นส่วนประกอบสำคัญ ดังนี้ (1)

1.      Follicular (epithelial) cells ทำหน้าที่ในกระบวนการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมน

2.      Endothelial cells เป็นเซลล์บุเส้นเลือดฝอยที่นำเลือดมายังต่อมไทรอยด์

3.      Parafollicular หรือ C cells ทำหน้าที่ในกระบวนการสร้างฮอร์โมนแคลซิโทนิน (Calcitonin)

4.      Fibroblasts, lymphocytes และ adipocytes

เซลล์หลักที่ทำหน้าที่ในการผลิตไทรอยด์ฮอร์โมน คือ Thyroid follicle ซึ่งเกิดจาก follicular cells เรียงตัวกันชั้นเดียวเป็นทรงกลม ภายในมี Colloid ซึ่งประกอบด้วยโปรตีนหลายชนิด เช่น glycoprotein, thyroglobulin (2)

ไทรอยด์ฮอร์โมน (Thyroid Hormones)

            Thyronine เป็นโปรตีนที่เกิดจากกรดอะมิโน tyrosine 2 ตัวยึดกันเป็นสารประกอบ ether สำหรับไทรอยด์ฮอร์โมนเป็นอนุพันธ์ของ Thyronine โดยมีการเติม Iodine เข้าไปเป็นส่วนประกอบ (Iodothyronine hormones) โดย follicular cells จะทำหน้าที่ผลิต 3,5,3’-Triiodothyronine (T₃) และ 3,5,3’,5’-Tetraiodothyronine (Thyroxine, T₄) นอกจากนี้ยังมีการผลิต 3,3’,5’-Triiodothyronine (reverse triiodothyronine, rT₃) ออกมาเล็กน้อย (3)

T₄ เป็นฮอร์โมนหลักที่หลั่งจากต่อมไทรอยด์ โดยสามารถเปลี่ยนเป็น T₃ ที่เนื้อเยื่อส่วนปลายโดยกระบวนการ peripheral conversion หรือ deiodination ด้วยเอนไซม์ 5’deiodinase ซึ่ง T₃ มีฤทธิ์ทางชีวภาพ (biologic activity) มากกว่า T₄ (2) โครงสร้างของไทรอยด์ฮอร์โมน และสารตั้งต้นต่าง ๆ แสดงในภาพที่ 1

 

ภาพที่ 1 ไทรอยด์ฮอร์โมน และสารตั้งต้นต่าง ๆ (ภาพดัดแปลงจาก Brent GA, Koenig RJ. Thyroid and Antithyroid Drugs. In: Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC, editors. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2017)

กระบวนการสร้าง และหลั่งไทรอยด์ฮอร์โมน (Formation & Synthesis of Thyroid Hormones)

            Thyroglobulin (Tg) เป็น glycoprotein ขนาดใหญ่ มีมวลโมเลกุล 660,000 kD มี tyrosine เป็นส่วนประกอบประมาณ 140 ตัว มีความสำคัญในกระบวนการสร้าง และสะสมไทรอยด์ฮอร์โมน ถูกสร้างจาก follicular cell และหลั่งออกมาเก็บสะสมใน colloid สำหรับเป็นสารตั้งต้นในการผลิตฮอร์โมน มีเพียงส่วนน้อยที่หลั่งออกมาในกระแสเลือด (3)

            Iodide (I^-) เป็นอีกองค์ประกอบสำคัญในการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมน ส่วนมากได้รับจากอาหารที่รับประทาน โดยเฉพาะอาหารทะเล เกลือไอโอดีน และพืชบางชนิด มักพบเป็นสารละลายภายนอกเซลล์ (extracellular fluid) และจะถูกขับออกจากร่างกายทางปัสสาวะ (1) โดยปกติแล้วความเข้มข้นของ I^- ในกระแสเลือดมีค่า 0.2-0.4 µg/dL และอัตราส่วนของ [I^-]_thyroid ต่อ [I^-]_plasma อยู่ในช่วง 20 ถึง 50 เท่า และอาจสูงถึง 100 เท่า เมื่อต่อมไทรอยด์ถูกกระตุ้น เนื้อเยื่อส่วนอื่น ๆ ที่อาจมี I^- สะสมอยู่บ้าง เช่น ต่อมน้ำลาย และทางเดินอาหาร (4) สำหรับขั้นตอนสำคัญในกระบวนการผลิตไทรอยด์ฮอร์โมน มีดังนี้

1.      Uptake of Iodide

ที่ follicular cells ด้าน basolateral membranes มี membrane protein ที่จำเพาะต่อเซลล์ไทรอยด์ คือ Na⁺/I^- symporter (NIS) ทำหน้าที่ในการลำเลียง Na⁺ 2 ตัวและ I^- 1 ตัวเข้าสู่เซลล์ โดยอาศัย electrochemical gradient การลำเลียง I^- ด้วยวิธีนี้ต้องใช้พลังงานซึ่งเป็นผลมาจาก Na⁺-K⁺ ATPase (Secondary active transport) (2)

ภาพที่ 2 การลำเลียง iodide เข้าสู่เซลล์ไทรอยด์ Na⁺-K⁺ ATPase ทำให้เกิด ion gradient ขึ้น ทำให้ Na⁺/I^- symporter สามารถนำ I^- เข้าสู่เซลล์ได้ (ภาพดัดแปลงจาก Cooper DS, Ladenson PW. The Thyroid Gland. In: Gardner DG, Shoback D, editors. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 10e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2017)

2.      Oxidation and Iodination (Organification)

I^- ใน follicular cells จะถูกลำเลียงไปยัง colloid ผ่านทาง membrane protein คือ Cl^-/I^- exchanger (Pendrin) ภายใน colloid มีเอนไซม์ thyroid peroxidase (TPO) ซึ่งทำหน้าที่ในการ oxidation เปลี่ยน iodide (I^-) เป็น iodine (I⁺) หลังจากนั้น tyrosine บน thyroglobulin จะถูกเติม iodine บน carbon ตำแหน่งที่ 3 และ/หรือ 5 (organification of iodine) ทำให้เกิดเป็น monoiodotyrosine (MIT) และ diiodotyrosine (DIT) (1, 2)

3.      Formation of Thyroxine and Triiodothyronine (Coupling)

DIT 2 โมเลกุล จะรวมกันเป็น T₄ ผ่านกระบวนการ oxidative condensation โดยตัด alanine side chain ของโมเลกุลด้านนอกออก โดยกระบวนการดังกล่าวอาจเกิดจาก DIT บน Thyroglobulin เดียวกัน (Intramolecular coupling) หรือ DIT จาก Thyroglobulin ต่างโมเลกุลกัน (Intermolecular coupling) เอนไซม์ที่มีบทบาทในกระบวนการนี้ คือ thyroid peroxidase สำหรับ T₃ เกิดจากการรวมกันของ MIT และ DIT ส่วน rT₃ เกิดจากการรวมกันของ DIT และ MIT (2)

4.      Synthesis and Secretion of Thyroid Hormones

Colloid จะถูกเยื่อหุ้มเซลล์หุ้มเป็น vesicle และส่งกลับเข้า thyrocytes โดยวิธี pinocytosis หลังจากนั้นจะส่งไปรวมกับ lysosome เพื่อย่อยพันธะเปปไทด์ (peptide bonds) บน thyroglobulin ผ่านกระบวนการ Hydrolyzation ได้ผลิตภัณฑ์ออกมาเป็น free T₄ และ free T₃ ออกมายัง cytosol และส่งเข้ากระแสเลือดทางเส้นเลือดฝอยต่อไป ไทรอยด์ฮอร์โมนที่สร้างจากต่อมไทรอยด์ใน 1 วัน คือ T₄ 80 µg (103 nmol), T₃ 4 µg (7 nmol) และ rT₃ 2 µg (3.5 nmol) โดยประมาณ

สำหรับ MIT และ DIT ในเซลล์จะไม่ถูกหลั่งเข้ากระแสเลือด แต่จะถูกเอนไซม์ iodotyrosine deiodinase ใน mitochondria และ microsome แยก iodine และ tyrosine ออกมา (Deiodination of MIT and DIT) และนำกลับไปใช้ในการสร้างฮอร์โมนต่อไป ส่วนกระบวนการ deiodination ของ T₄ ใน follicular cells นั้นพบได้เพียงเล็กน้อย (2, 3)

ภาพที่ 3 กระบวนการหลักในการสร้าง และหลั่งไทรอยด์ฮอร์โมน A คือ Iodide transport, B คือ Iodination, C คือ Coupling, D คือ Colloid resorption, E คือ Deiodination of MIT and DIT, F คือ Deiodination of T₄, G คือ Secretion (ภาพดัดแปลงจาก Brent GA, Koenig RJ. Thyroid and Antithyroid Drugs. In: Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC, editors. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2017)

ภาพที่ 4 กระบวนการ Organification และ Coupling (ภาพดัดแปลงจาก Molina PE. Thyroid Gland.  Endocrine Physiology, 5e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2018)

การควบคุมการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมน (Regulation of the Thyroid Axis)

การควบคุมการสร้าง และการหลั่งไทรอยด์ฮอร์โมนนั้นถูกควบคุมผ่าน negative feedback effect ของ hypothalamic-pituitary-thyroid axis แสดงในภาพที่ 5 (1)

Thyrotropin-releasing hormone (TRH) เป็น tripeptide (l-pyroglutamyl-l-histidyl-l-proline amide) ถูกสร้างจาก paraventricular nuclei ใน hypothalamus และถูกหลั่งออกไปยัง hypophyseal-portal circulation และไปจับกับ TRH receptors บน thyrotrophic cells ที่ anterior pituitary กระตุ้นให้เกิดการสร้าง thyroid-stimulating hormone (TSH, thyrotropin) (3)

Thyroid-stimulating hormone เป็น 2-subunit glycoprotein ประกอบด้วย α-subunit เป็น glycoprotein ที่มีในฮอร์โมนส่วนใหญ่ที่สร้างจาก anterior pituitary และ β-subunit จะเป็น glycoprotein ที่จำเพาะของฮอร์โมนนั้น ๆ ซึ่ง TSH ที่ถูกหลั่งออกมา จะถูกลำเลียงไปตามกระแสเลือด และไปจับกับ TSH receptors บน basolateral membrane ของ thyroid follicular cells กระตุ้นให้เกิดการเจริญเติบโตของต่อมไทรอยด์ กระตุ้น iodine metabolism และกระตุ้นการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมน โดยปกติแล้ว Serum TSH จะมีค่าอยู่ที่ 0.5-4.0 mU/L (0.5-2 µg/L) (1, 3)

ปัจจัยหลักในการควบคุมการสร้าง และหลั่ง TSH คือ T₃ level ใน thyrotrophic cells และ TRH โดยกระบวนการสร้าง TSH จะถูกยับยั้งเมื่อ T₃ และ T₄ ในกระแสเลือดสูง และถูกกระตุ้นเมื่อ T₃ และ T₄ ในกระแสเลือดต่ำ (3) free T₃ และ free T₄ สามารถยับยั้งการสร้าง TSH ได้ทั้งทางตรง และทางอ้อม (ผ่านการควบคุมการสร้าง TRH ใน Hypothalamus) (5) โดย T₄ จะถูกเปลี่ยนเป็น T₃ ผ่านเอนไซม์ type II deiodinase ที่ hypotalamus และ anterior pituitary และเข้าสู่เซลล์ต่อไป (1) ปัจจัยอื่น ๆ ที่ลดการสร้าง TSH ได้แก่ somatostatin, dopamine, dopamine agonists (bromocriptine) และ high-dose glucocorticoids (3)

ภาพที่ 5 Hypothalamic–pituitary–thyroid axis TRH ที่สร้างจาก hypothalamus จะลำเลียงผ่านทาง hypothalamo-hypophysial portal system ไปกระตุ้น thyrotrophs ใน anterior pituitary ให้สร้าง และหลั่ง TSH ออกมา สำหรับ T₃ เป็นฮอร์โมนหลักในการยับยั้งกระบวนการสร้าง TRH และ TSH ส่วน T₄ จะถูก monodeiodination เป็น T₃ ก่อน (ภาพดัดแปลงจาก Cooper DS, Ladenson PW. The Thyroid Gland. In: Gardner DG, Shoback D, editors. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 10e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2017.)

หน้าที่และกลไกการออกฤทธิ์ของไทรอยด์ฮอร์โมน (Effects of Thyroid Hormones)

            ไทรอยด์ฮอร์โมนในกระแสเลือดส่วนมากจะจับกับโปรตีนในกระแสเลือด (protein-bound form) ซึ่งไม่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ มีเพียงร้อยละ 0.04 ของ T₄ และร้อยละ 0.4 ของ T₃ เท่านั้นที่อยู่ในรูป free form และสามารถเข้าไปออกฤทธิ์ในเนื้อเยื่อเป้าหมายได้ โดยโปรตีนในกระแสเลือดที่เป็นปัจจัยสำคัญในการลำเลียงไทรอยด์ฮอร์โมน ได้แก่ thyroxine-binding globulin (TBG), transthyretin (thyroxine-binding prealbumin, TBPA) และ albumin ซึ่งจะมีการจับ และปล่อย free hormone ออกมาอย่างสมดุล จึงเรียกได้ว่าเป็นแหล่งสะสมไทรอยด์ฮอร์โมนนอกต่อมไทรอยด์ (3) (ตารางที่ 1)

            ฮอร์โมนที่สร้างจากต่อมไทรอยด์ ส่วนใหญ่เป็นในรูปของ T₄ และมี T₃ ปริมาณเล็กน้อย ดังนั้นแหล่งในการสร้าง T₃ ในกระแสเลือดนั้นจึงมาจากกระบวนการ peripheral deiodination ของ T₄ ผ่านเอนไซม์ 5’deiodinase แบ่งเป็น type I, type II (D1, D2) เป็น activating enzymes และ type III (D3) เป็น inactivating enzyme

โดยส่วนมากแล้ว T₄ จะถูก deiodination ที่คาร์บอนตำแหน่งที่ 5 ใน outer ring ได้เป็น active T₃ มีอีกส่วนน้อยที่นำ iodine บนคาร์บอนตำแหน่งที่ 5 ใน inner ring ออกได้เป็น reverse T₃ (rT₃) ซึ่งไม่มี biologic activity และมี metabolic clearance rate สูงกว่า T₃ โดย deiodinase แต่ละชนิดจะพบในตำแหน่ง และมีหน้าที่ต่างกันดังนี้

-         Type I deiodinase พบมากบน cell membrane ที่ตับ ไต และต่อมไทรอยด์ สามารถ deiodination ได้ทั้ง outer และ inner ring ทำให้สามารถเปลี่ยน T₄ เป็น T₃ หรือ rT₃ และเปลี่ยน T₃ หรือ rT₃ เป็น T₂ ได้

-         Type II deiodinase พบมากบน endoplsmic reticulum ที่สมอง ต่อมใต้สมองส่วนหน้า เนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาล และต่อมไทรอยด์ ทำหน้าที่ deiodination ที่ outer ring ทำให้สามารถเปลี่ยน T₄ เป็น T₃ ได้ เป็นปัจจัยสำคัญในการเกิด negative feedback inhibition ของการสร้าง TSH

-         Type III deiodinase พบมากบน cell membrane ที่สมอง รก และเนื้อเยื่อของทารกในครรภ์ ทำหน้าที่ ทำหน้าที่ deiodination ที่ inner ring สามารถเปลี่ยน T₄ เป็น rT₃ ได้ และเปลี่ยน T₃ เป็น T₂ ได้ มีบทบาทสำคัญในการป้องกัน active thyroid hormone จากแม่สู่ลูก (1)

การลำเลียงไทรอยด์ฮอร์โมนในกระแสเลือดเข้าสู่เซลล์เป้าหมาย ทำได้โดยการแพร่ (diffusion) หรือผ่านทางตัวนำจำเพาะ (carrier-mediated process) โดยภายในเซลล์ T₄ ส่วนใหญ่จะถูกเปลี่ยนเป็น T₃ (1, 5) กลไกการออกฤทธิ์ของไทรอยด์ฮอร์โมน เกิดจาก 2 กลไกหลัก คือ genomic effects ผ่านทางการที่ T₃ ทำปฎิกิริยากับตัวรับไทรอยด์ฮอร์โมนในนิวเคลียส (nuclear receptors of T₃) และ nongenomic effects ผ่านทางการที่ T₃ และ T₄ ทำปฏิกิริยากับเอนไซม์จำเพาะ (เช่น pyruvate kinase, adenylate cyclase, calcium ATPase), โปรตีนในไมโตคอนเดรีย และ glucose transporters (3, 5)

ตารางที่ 1 การจับของไทรอยด์ฮอร์โมนกับโปรตีนในกระแสเลือดในคนปกติ (2)

โปรตีน	ความเข้มข้นในกระแสเลือด (mg/dL)	สัดส่วนในการจับกับโปรตีนของฮอร์โมนแต่ละชนิด (ร้อยละ)
		T4	T3
Thyroxine-binding globulin	2	67	46
Transthyretin	15	20	1
Albumin	3,500	13	53

ผลของไทรอยด์ฮอร์โมนโดยปกติอาจใช้เวลาหลายชั่วโมง จนถึงหลายวัน ในการออกฤทธิ์ได้อย่างเต็มที่ โดยไทรอยด์ฮอร์โมนจะมีผลต่อหลายระบบในร่างกายในการกระตุ้นให้เนื้อเยื่อนำออกซิเจนไปใช้งาน (calorigenic action) มีผลต่อการพัฒนา และเจริญเติบโตของร่ายกาย และยังมีผลจำเพาะต่อระบบอวัยวะต่าง ๆ ดังสรุปในตารางที่ 2 (2, 3)

ตารางที่ 2 ผลของไทรอยด์ฮอร์โมนต่ออวัยวะในร่างกาย (3, 5)

อวัยวะเป้าหมาย	กลไกการออกฤทธิ์
หัวใจ	Chronotropic effect: เพิ่มจำนวน และความสามารถในการจับของ beta-adrenergic receptors Inotropic effect: เพิ่มการตอบสนองต่อ catecholamines, เพิ่มสัดส่วนของ alpha-myosin heavy chain
ปอด	ช่วยควบคุมการตอบสนองต่อภาวะ hypoxia และ hypercapnia
เนื้อเยื่อไขมัน	กระตุ้นการสลายไขมัน (lipolysis)
กล้ามเนื้อ	กระตุ้นการสลายโปรตีนในกล้ามเนื้อ
กระดูก	กระตุ้นการเจริญเติบโตของกระดูก, เร่งการผลัดเปลี่ยนเซลล์กระดูก (bone turnover)
ระบบประสาท	กระตุ้นการเจริญเติบโตของสมองของทารกในครรภ์ (fetal brain development)
ทางเดินอาหาร	เพิ่มการดูดซึมของคาร์โบไฮเดรต, กระตุ้นการเคลื่อนไหวของลำไส้
ตับ	เพิ่มการสร้างกลูโคส (gluconeogenesis) กระตุ้นการสลายไกลโคเจน (glycogenolysis) กระตุ้นการสร้าง LDL receptors ที่ตับ
ระบบต่อมไร้ท่อ	ควบคุมการสร้าง การตอบสนอง และการขับออกของฮอร์โมนชนิดอื่น
เม็ดเลือดแดง	เพิ่มความต้องการในการใช้ออกซิเจน เพิ่มการสร้างเม็ดเลือดแดง และเพิ่มการสร้าง erythropoietin
อื่น ๆ	เพิ่มการใช้ออกซิเจน เพิ่มการผลิตความร้อนตามอวัยวะต่าง ๆ (ยกเว้นสมอง ต่อมใต้สมองส่วนหน้า ต่อมน้ำเหลือง ม้าม มดลูก และอัณฑะ)

เภสัชจลนศาสตร์ของไทรอยด์ฮอร์โมน (Pharmacokinetics of Thyroid Hormones)

            Thyroxine จะถูกดูดซึมได้ดีที่สุดที่ duodenum และ ileum การดูดซึมอาจถูกรบกวนได้ด้วยอาหาร ยาบางชนิด กรดในกระเพาะอาหาร และจุลชีพในทางเดินอาหาร มีค่าชีวปริมาณออกฤทธิ์ (oral bioavailability) 70-80% ส่วน T₃ มีค่าชีวปริมาณออกฤทธิ์ประมาณ 95% (4) เนื่องจากอาหารหลายชนิดอาจรบกวนการดูดซึมของ thyroxine เช่น ธัญพืช ถั่วเหลือง กาแฟ จึงแนะนำให้ผู้ป่วยรับประทานยาในขณะท้องว่าง (30-60 นาทีก่อนอาหาร, 4 ชั่วโมงหลังอาหาร หรือก่อนนอน) (6)

            T₄ จะถูกกำจัดออกจากร่างกายอย่างช้า ๆ โดยมีค่าครึ่งชีวิต (t_1/2) 6-8 วัน ส่วน T₃ มีค่าครึ่งชีวิตประมาณ 1 วัน นอกเหนือจากกระบวนการ deiodination แล้ว ตับเป็นอวัยวะที่มีบทบาทในการกำจัดไทรอยด์ฮอร์โมนแบบ nondeiodination (ether cleavage, conjugation, and oxidative decarboxylation) จับกับ glucuronic acid และ sulfuric acid ในน้ำดี และขับออกทางอุจจาระ แต่ glucuronidated thyroid hormone อาจถูก hydrolysis ในลำไส้ และถูกดูดซึมกลับทาง enterohepatic circulation (4) ในผู้ป่วย hyperthyroidism จะมีการกำจัด T₃ และ T₄ มากขึ้น ทำให้ครึ่งชีวิตสั้นลง ในขณะที่ผู้ป่วย hypothyroidiam จะเกิดตรงกันข้ามกัน (6) ในภาวะที่มีการเพิ่มขึ้นของ TBG เช่น ตั้งครรภ์ ผลจากยาเม็ดคุมกำเนิดบางชนิด ทำให้ฮอร์โมนอยู่ใน bound state เพิ่มมากขึ้น ทำให้อัตราการกำจัดไทรอยด์ฮอร์โมนช้าลง (4) เภสัชจลนศาสตร์ของไทรอยด์ฮอร์โมน สรุปได้ดังตารางที่ 3

 

 

ตารางที่ 3 สรุปเภสัชจลนศาสตร์ของไทรอยด์ฮอร์โมน (6)

เภสัชจลนศาสตร์	T4	T3
ปริมาตรกระจายตัว (Volume of distribution)	10 L	40 L
ปริมาณสะสมนอกต่อมไทรอยด์ (Extrathyroidal pool)	800 mcg	54 mcg
ปริมาณที่ผลิตต่อวัน (Daily production)	75 mcg	25 mcg
สัดส่วนการหมุนเวียนต่อวัน (Fractional turnover per day)	10%	60%
ปริมาณการกำจัดออกจากกระแสเลือดต่อวัน (Metabolic clearance per day)	1.1 L	24 L
ครึ่งชีวิต (Half-life)	7 วัน	1 วัน
ความเข้มข้นในกระแสเลือด (Serum levels)
Total	4.8–10.4 mcg/dL (62–134 nmol/L)	59–156 ng/dL (09–2.4 nmol/L)
Free	0.8–1.4 ng/dL (10–18 pmol/L)	169–371 pg/dL (2.6–5.7 pmol/L)
สัดส่วนการจับกับโปรตีนในกระแสเลือด	99.96%	99.6%
ความแรงทางชีวภาพ (Biologic potency)	1	4
การดูดซึมในทางเดินอาหาร (Oral absorption)	70%	95%

Thyroid Preparations

            Thyroid Preparations เป็นสารที่สังเคราะห์ขึ้นมาจาก isomers ของไทรอยด์ฮอร์โมน ใช้สำหรับการรักษาโรค ยาที่มีในปัจจุบันได้แก่ levothyroxine (L-thyroxine), liothyronine (T₃) และ liotrix (thyroxine and liothyronine fixed-dose combination) (6)

            Levothyroxine เป็น levo (L) isomers ของ thyroxine ที่สังเคราะห์ขึ้นมา เป็นยาที่ได้รับความนิยมที่สุดสำหรับใช้ในการรักษา thyroid replacement therapy และ suppression therapy เนื่องจากมีราคาถูก มีความคงตัวสูง มีโปรตีนที่ก่อให้เกิดอาการแพ้ยาน้อย สามารถตรวจติดตามค่าในเลือดได้ และมีค่าครึ่งชีวิตนาน ทำให้สามารถรับประทานวันละครั้งได้ ในขณะเดียวกัน T₄ ยังสามารถเปลี่ยนเป็น T₃ ภายในเซลล์ได้ โดยปกติแล้ว serum T₄ จะมีค่าสูงสุดที่ 2-4 ชั่วโมงหลังรับประทานยา เนื่องจาก T₄ มีค่าครึ่งชีวิตประมาณ 7 วัน จึงควรตรวจติดตามผลเลือดที่ประมาณ 6 สัปดาห์หลังปรับเปลี่ยนขนาดยา (4, 6)

            Liothyronine (T₃) สามารถดูดซึมในทางเดินอาหารได้เกือบ 100% ออกฤทธิ์ได้เร็ว ใช้ในการรักษา myxedema coma หรือใช้ในกรณีที่ต้องการให้ผลขอยาหมดอย่างรวดเร็ว เช่น เตรียมผู้ป่วยมะเร็งไทรอยด์สำหรับการรักษาด้วย ¹³¹I ไม่ได้เป็นยาที่แนะนำในการรักษา replacement therapy เนื่องจากมีค่าครึ่งชีวิตสั้น (18-24 ชั่วโมง) ทำให้ต้องรับประทานวันละหลายครั้ง มีราคาสูง และตรวจติดตามระดับได้ยากกว่า และควรหลีกเลี่ยงการใช้ในผู้ป่วยโรคหัวใจ เนื่องจากมีความเสี่ยงในการเกิด cardiotoxicity สูง (4, 6) ทั้งนี้ยาดังกล่าวยังไม่มีใช้ในประเทศไทย

            ไทรอยด์ฮอ์โมนสังเคราะห์ดังกล่าวสามารถเก็บได้ประมาณ 2 ปี ควรเก็บยาไว้ทีอุณหภูมิ 15-30 °C ป้องกันไม่ให้ถูกความชื้น และหลีกเลี่ยงไม่ให้ยาโดนแสง ควรเก็บไว้ในขวดทึบแสงเพื่อหลีกเลี่ยงการเกิด spontaneous deiodination (6, 7)

 

การใช้ไทรอยด์ฮอร์โมนในการรักษาโรค (Therapeutic Uses of Thyroid Hormone)

            ข้อบ่งชี้หลักในการใช้ไทรอยด์ฮอร์โมน ได้แก่ การให้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยที่มีภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ และการให้ฮอร์โมนเพื่อลดระดับ TSH ในผู้ป่วยมะเร็งไทรอยด์ โดยมีรายละเอียดดังนี้ (4)

ภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ (Hypothyroidism)

ผู้ป่วย primary hypothyroidism ที่มี serum TSH >10 mIU/L จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว (heart failure) และส่งผลเสียต่อระบบหัวใจ และหลอดเลือด จึงเป็นกลุ่มที่ควรได้รับการรักษา เนื่องจากการรักษามีประโยชน์ในการลดความเสี่ยงของการเกิดภาวะผนังหลอดเลือดแดงแข็งตัว (atherosclerosis) หลายด้าน เช่น ไขมันที่ที่เกาะที่ผนังหลอดเลือด การทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือด และความหนาของผนังหลอดเลือด (Intima media thickness) (7)

L-thyroxine เป็นยารักษาหลักสำหรับ Thyroid hormone replacement therapy เนื่องจากมีฤทธิ์คงที่ และมีระยะเวลาการออกฤทธิ์ยาว อาศัยหลักการเปลี่ยน T₄ เป็น T₃ ในร่างกาย ผ่าน D₁ และ D₂ เพื่อคงระดับของ T₃ ในกระแสเลือดไว้ (4)

            ปริมาณ L-thyroxine ที่ต้องให้ผู้ป่วยต่อวัน ขึ้นอยู่กับอายุ เพศ และขนาดร่างกายของผู้ป่วย โดยน้ำหนักในอุดมคติ (Ideal Body Weight) เป็นค่าที่ดีที่สุดสำหรับการคำนวณฮอร์โมนที่ต้องการต่อวัน (daily requirements) ขนาดยาที่ให้ต่อวันสำหรับผู้ป่วยที่ยังมีการทำงานของไทรอยด์ฮอร์โมนอยู่บ้าง คือ ประมาณ 1.6 µg/kg และอาจให้ขนาดยาเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่ไม่มีการทำงานของไทรอยด์ (เช่น ผู้ป่วยที่ได้รับ total thyroidectomy หรือ ได้รับ radioiodine therpy มาก่อน) หรือผู้ป่วย central hypothyroidism (7) ในผู้ป่วยทารก และเด็กอาจต้องการขนาดยาที่มากกว่าในผู้ใหญ่ และในผู้ป่วยสูงอายุ (>65 ปี) อาจต้องการขนาดยาที่น้อยกว่าผู้ใหญ่ (6)

            การตรวจติดตามระดับไทรอยด์ฮอร์โมนในกระแสเลือดนั้น ควรตรวจติดตามที่ 4-8 สัปดาห์หลังเริ่มการรักษา หรือหลังปรับขนาดยา แนะนำให้ปรับขนาดยาครั้งละ 12.5-25 µg/day จนกว่าระดับฮอร์โมนจะคงที่ที่ระดับตามเป้าหมายของการรักษา หลังจากนั้นจะแนะนำให้ตรวจติดตามทุก 6-12 เดือน โดยเป้าหมายในการรักษาของผู้ป่วย คือการควบคุมให้ระดับ TSH ในกระแสเลือดอยู่ในระดับปกติ ส่วนผู้ป่วย central hypothyroidism ให้ประเมินจากระดับ free T₄ ในกระแสเลือด (3, 7)

            ภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำที่ไม่มีอาการ (Subclinical hypothyroidism)

            Subclinical hypothyroidism หมายถึงผู้ป่วยที่มี thyrotropin level สูง และมี free thyroxine (T₄) level ในระดับปกติ เกิดได้จากหลายสาเหตุ เช่น  ระยะฟื้นจาก thyroiditis, ระยะฟื้นจากอาการเจ็บป่วยนอกต่อมไทรอยด์ (nonthyroidal illness), โรคอ้วน, ยาบางชนิด (amiodarone, lithium เป็นต้น) หรือจากการเปลี่ยนแปลงจากอายุที่มากขึ้น พบได้ประมาณร้อยละ 4-10 ของคนปกติ และพบมากขึ้นเป็นร้อยละ 20 ในผู้หญิงอายุมากกว่า 50 ปี การให้ฮอร์โมนทดแทนนั้นอาจพิจารณาเป็นรายบุคคล จะเห็นได้ว่ามีสาเหตุบางอย่างที่ทำให้ thyrotropin level สูงขึ้นชั่วคราวได้ ดังนั้นจึงควรประเมินซ้ำอีกรอบที่ 2-3 เดือนก่อนพิจารณาให้การรักษา และอาจพิจารณาตรวจ Anti-thyroid peroxidase antibody (TPOAb) ด้วย (6, 8)

 

            โดยปกติแล้วการรักษา จะให้ในผู้ป่วยที่มีอายุไม่เกิน 70 ปี ที่มี thyrotropin level ≥10 mIU/L สำหรับในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 70 ปี หรือผู้ป่วยที่มี thyrotropin level <10 mIU/L การให้การรักษาอาจพิจารณาจากปัจจัยต่าง ๆ ของผู้ป่วย เช่น อาการของภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ, แอนติบอดีต่อเอนไซม์ในเซลล์ไทรอยด์ (antibodies to thyroid peroxidase), ขนาดต่อมไทรอยด์, ประวัติโรคหลอดเลือดหัวใจ หัวใจล้มเหลว หรือปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ (8)

ขนาดยาที่ให้ในผู้ป่วยกลุ่มนี้อาจให้น้อยกว่าในกลุ่ม hypothyroidism โดยอาจเริ่มให้ L-thyroxine ที่ 25-75 µg/day เป้าหมายในการรักษา คือ การลดระดับ TSH ในเลือดให้อยู่ในช่วงปกติ โดยมีหลักในการตรวจติดตาม และปรับขนาดยาเหมือนกับการรักษา hypothyroidism (7)

            การดูแลผู้ป่วยภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำขณะตั้งครรภ์ (Hypothyroidism During Pregnancy)

            ภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำขณะตั้งครรภ์นั้นก่อให้เกิดผลเสียต่อทั้งมารดา และทารกในครรภ์ โดยจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการแท้งโดยธรรมชาติ (spontaneous abortion) การคลอดบุตรก่อนกำหนด ภาวะครรภ์เป็นพิษ (preeclampsia) ภาวะความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ และภาวะตกเลือดหลังคลอด (postpartum hemorrhage) ในมารดา และเพิ่มความเสี่ยต่อการเกิดภาวะน้ำหนักตัวน้อย ตายคลอด และภาวะบกพร่องในการพัฒนาด้านสติสัมปชัญญะ (intellectual) และทักษะพิสัย (psychomotor) ของทารกในครรภ์ (7)

            ขณะที่ตั้งครรภ์ จะมีการเพิ่มขึ้นของ thyroxine-binding globulin ในกระแสเลือดจากผลของ estrogen และมีการแสดงออกของ Type III deiodinase ที่รก ทำให้มี L-T₄ ที่ส่งจากมารดาสู่ทารกมีปริมาณเล็กน้อย (4) ระดับ T₄ ในกระแสเลือดของมารดามีความสำคัญในการพัฒนาสมองของทารกในระยะแรกของการตั้งครรภ์ ดังนั้นในผู้ป่วยภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำจึงต้องได้รับ L-thyroxine เพิ่มขึ้นประมาณ 25-30% จากปกติ เพื่อรักษาระดับของ TSH ในกระแสเลือดให้ปกติขณะตั้งครรภ์ ไม่ควรรับประทาน L-thyroxine พร้อมกับวิตามิน หรือแคลเซียม ควรรับประทานห่างกันอย่างน้อย 4 ชั่วโมง (6)

            ระดับ TSH และ total T₄ ในกระแสเลือดควรตรวจติดตามทุก 4 สัปดาห์ในช่วงครึ่งแรกของการตั้งครรภ์ และควรติดตามอีกอย่างน้อย 1 ครั้งตอนสัปดาห์ที่ 26-32 เพื่อให้แน่ใจว่า L-thyroxine ที่ได้รับนั้นเพียงพอ (7) จากการที่ TBG สูงขึ้นในกระแสเลือดขณะตั้งครรภ์ ทำให้ระดับของ total T₄ สูงขึ้นตามไปด้วย ดังนั้นจึงควรคุมระดับ TSH ในกระแสเลือดให้อยู่ที่ 0.1-3.0 mIU/L (0.1–2.5 mIU/L ในไตรมาสแรก, 0.2–3.0 mIU/L ในไตรมาสที่ 2 และ 0.3–3.0 mIU/L ในไตรมาสที่ 3) และ T₄ อยู่ที่ช่วงบนของค่าปกติ (6) 

            ภาวะขาดไทรอยด์ฮอร์โมนแต่กำเนิด (Congenital hypothyroidism)

            ภาวะขาดไทรอยด์ฮอร์โมนแต่กำเนิด หากไม่ได้รับการตรวจคัดกรอง และรักษาอย่าเหมาะสมอาจทำให้ผู้ป่วยมีความบกพร่องทางสติปัญญา (mental retardation) ตามมาได้ ดังนั้นการให้ฮอร์โมนทดแทนภายใน 2 สัปดาห์แรกในผู้ป่วยกลุ่มนี้จะสามารถช่วยให้พัฒนาการทางด้านสติปัญญาของผู้ป่วยอยู่ในเกณฑ์ปกติได้ (9)

            ภายหลังคลอดเด็กจะสัมผัสกับบรรยากาศภายนอกที่อุณหภูมิต่ำกว่าในครรภ์มารดา และเมื่อถูกตัดสายสะดือ ทำให้ร่างกายเกิดการตอบสนอง ด้วยการหลั่ง TSH สูงขึ้นอย่างรวดเร็ว (surge of TSH) เพื่อสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนมากขึ้น โดย TSH อาจสูงขึ้นได้ถึง 80 mIU/L และจะลดลงอย่างรวดเร็วภายใน 24 ชั่วโมงแรก (10) การคัดกรองภาวะขาดไทรอยด์ฮอร์โมนแต่กำเนิดมักทำตอนช่วงอายุ 2-5 วัน โดยขึ้นอยู่กับโปรแกรมการคัดกรองของแต่ละประเทศ และในกลุ่มที่ผลการคัดกรองผิดปกติ จะทำการตรวจ Thyroid function test เพื่อยืนยันผลต่อไป (11)

            ขนาดยา levothyroxine เริ่มต้นที่แนะนำในทารกที่สงสัยภาวะ Congenital hypothyroidism คือ 10-15 µg/kg/day โดยยาเป็นรูปแบบเม็ดนั้นสามารถหัก และผสมในน้ำ น้ำนมมารดา หรือนมผงได้ และควรตรวจติดตามที่ระยะเวลา 2 และ 4 สัปดาห์หลังเริ่มการรักษา โดยระดับ Free T₄ ควรจะมีค่า >2 ng/dL ภายใน 2 สัปดาห์ และ TSH ควรจะอยู่ในช่วงปกติภายใน 1 เดือนหลังเริ่มรักษา หลังจากนั้นควรตรวจติดตามต่อทุก 1-2 เดือนในช่วงอายุ 6 เดือนแรก ทุก 3-4 เดือน ในช่วงอายุ 6 เดือนถึง 3 ปี และหลังจากนั้นให้ตรวจติดตามทุก 6-12 เดือน (9, 11)

เป้าหมายของการให้ฮอร์โมนทดแทนคือ ควบคุมให้ค่า Free T₄ มีค่าอยู่ในช่วงสูงของค่าปกติตามช่วงอายุ และ TSH มีค่าอยู่ในช่วงปกติตามอายุของผู้ป่วย และพิจารณาปรับขนาดยาตามอาการของผู้ป่วย และระดับฮอร์โมนในกระแสเลือด และตรวจติดตามที่ 4 สัปดาห์ทุกครั้งที่มีการปรับขนาดยา (9) ขนาดยาที่แนะนำตามช่วงอายุ แสดงในตารางที่ 4

ตารางที่ 4 ขนาดยาเริ่มต้นของ levothyroxine ที่แนะนำตามช่วงอายุของผู้ป่วย (3)

อายุ	ขนาดยา levothyroxine (µg/kg/day)
0-6 เดือน	10-15
7-11 เดือน	6-8
1-5 ปี	5-6
6-10 ปี	4-5
11-20 ปี	1-3
ผู้ใหญ่	1-2

            ภาวะไทรอยด์ทำงานต่ำอย่างรุนแรง (Myxedema Coma)

            เป็นภาวะที่พบได้น้อย เกิดจากภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนในกระแสดเลือดต่ำเป็นเวลานาน อาการแสดงมักมีอุณหภูมิร่างกายต่ำ (hypothermia) ภาวะหายใจล้มเหลว (respiratory depression) และซึมลง ปัจจัยกระตุ้นของภาวะนี้อาจเกิดจากภาวะติดเชื้อ ภาวะหัวใจล้มเหลว หรือเกิดจากการไม่ได้รับการรักษาเป็นเวลานาน (4)

            ภาวะนี้เป็นภาวะฉุกเฉินทางการแพทย์ ผู้ป่วยควรได้รับการดูแลอย่างใกล้ชิด วิธีการรักษาจะต้องรักษาทั้งปัจจัยกระตุ้น และรักษาตามอาการของผู้ป่วย การบริหารยาในผู้ป่วยควรเป็นกาให้ยาทางเส้นเลือดดำทั้งหมด เนื่องจากผู้ปวยจะมีการดูดซึมยาทางอื่นได้น้อย นอกจากนี้ควรระมัดระวังการให้สารน้ำแก่ผู้ป่วยมากเกินไป (6)

            การรักษาหลักของผู้ป่วย myxedema coma คือการให้ levothyroxine ทางเส้นเลือดดำโดยเริ่มให้ loading dose ที่ 200-400 µg หลังจากนั้นจะให้ต่อวันละ 50-100 µg ในบางการศึกษาอาจเพิ่มการให้ liothyronine ร่วมด้วยโดยเริ่มต้นที่ 5-20 µg และตามด้วยการให้ 2.5-10 µg ทุก 8 ชั่วโมงจนกว่าผู้ป่วยจะมีอาการคงที่ และตื่นดี แต่การให้ดังกล่าวอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดผลเสียต่อหัวใจ และยากต่อการติดตามระดับฮอร์โมน สำหรับการให้สเตียรอยด์ทางเส้นเลือดดำอาจมีความจำเป็นในผู้ป่วยที่มีภาวะ adrenal insufficiency ร่วมด้วย (4, 6)

            การให้ไทรอยด์ฮอร์โมนเพื่อลดระดับ TSH (Thyroid hormone suppressive therapy)

            ในปัจจุบันการรักษาหลักของ well-differentiated thyroid cancer (papillary, follicular thyroid carcinoma) ได้แก่ การผ่าตัด thyroidectomy การรักษาด้วยกัมมันตรังสีไอโอดีน (radioactive iodine; RAI) การให้ไทรอยด์ฮอร์โมนเพื่อกดระดับ TSH (4) การที่ผู้ป่วยมีระดับ TSH ในกระแสเลือดสูงมีความสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคที่ไม่ดีของมะเร็งไทรอยด์กลุ่มดังกล่าว เนื่องจากเซลล์มะเร็งไทรอยด์ก็มีการแสดงออกของ TSH receptor เช่นเดียวกับเซลล์ไทรอยด์ (12)

            การให้ไทรอยด์ฮอร์โมนทดแทนในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งหลังผ่าตัดต่อมไทรอยด์จึงไม่ได้เพียงให้เพื่อทดแทนไทรอยด์ฮอร์โมนที่ขาด แต่ยังให้เพื่อป้องกันการเจริญของเซลล์มะเร็งไทรอยด์ และลดโอกาสเป็นซ้ำอีกครั้งของมะเร็ง โดยลดการสร้าง TSH ของต่อมใต้สมองส่วนหน้า ผ่าน negative feedback (13)

            การรักษาจะใช้ L-T₄ ในขนาดที่มากกว่าขนาดที่ให้ทดแทนฮอร์โมน โดยระดับ TSH เป้าหมายของการรักษานั้นจะแตกต่างออกไปในแต่ละบุคคล ซึ่งขึ้นอยู่กับการตอบสนองต่อการรักษามะเร็ง และความเสี่ยงต่อการเกิดผลข้างเคียงจากการกดระดับ TSH (ตารางที่ 5) การตรวจติดตามระดับ TSH แนะนำให้ตรวจติดตามอย่างน้อยทุก 12 เดือน (14)

ตารางที่ 5 ระดับ TSH เป้าหมายของการรักษา Thyroid hormone suppressive therapy ในผู้ป่วยแต่ละกลุ่ม (14)

ความเสี่ยงต่อการเกิดผลข้างเคียงจากการกด TSH			การตอบสนองต่อการรักษามะเร็ง
			Excellent	Indeterminate	Biochemical incomplete	Structural incomplete
ไม่มีความเสี่ยง
วัยหมดระดู
Tachycardia
Osteopenia
อายุ >60 ปี
Osterporosis
Atrial fibrillation
		No suppression: ระดับ TSH เป้าหมาย คือ 0.5-2.0 mIU/L
		Mild suppression: ระดับ TSH เป้าหมาย คือ 0.1-0.5 mIU/L
		Moderate or complete suppression: ระดับ TSH เป้าหมาย คือ <0.1 mIU/L
	Excellent response คือ ตรวจไม่พบรอยโรคทั้งทางอาการแสดง (clinical), ชีวเคมี (biochemical) และโครงสร้าง (structural) Biochemical incomplete response คือ ตรวจไม่พบอาการ หรือรอยโรค แต่มีระดับ Tg หรือ anti-Tg antibody สูงขึ้น Structural incomplete response คือ ตรวจพบรอยโรคของมะเร็งเหลืออยู่, ตรวจพบใหม่ หรือพบการกระจายของมะเร็งที่อวัยวะอื่น Indeterminate response คือ ตรวจพบรอยโรค หรือผลตรวจทางห้องปฏิบัติการผิดปกติที่ไม่จำเพาะต่อกลุ่มใด ๆ

อาการไม่พึงประสงค์จากไทรอยด์ฮอร์โมน (Adverse Effects of Thyroid Hormone)

อาการไม่พึงประสงค์จากไทรอยด์ฮอร์โมน ส่วนมากมักเกิดจากการได้รับยามากเกินไป และมีอาการแสดงเหมือนกับภาวะไทรอยด์เป็นพิษ (Hyperthyroidism) (4) ในปัจจุบันยังไม่พบรายงานการแพ้ยาของ pure thyroxine ทั้งนี้การแพ้ยาในผู้ป่วยอาจเกิดจากสีย้อมเม็ดยา หรือสารอื่น ๆ ที่ผสมมากับตัวยา (3)

            การรับประทานยาเกินขนาดมักเกิดจากการรับประทานโดยบังเอิญโดยเฉพาะในเด็ก และผู้สูงอายุ ระดับ T₃ และ T₄ จะสูงขึ้นภายใน 1-2 ชั่วโมงหลังรับประทาน ความรุนแรงของอาการมักสัมพันธ์โดยตรงกับระดับฮอร์โมนในกระแสเลือด อาการและอาการแสดงที่พบบ่อยในระยะแรก (6-12 ชั่วโมงหลังรับประทาน) คือ กระสับกระส่าย (tremulousness) หัวใจเต้นเร็ว (tachycardia) ความดันโลหิตสูง (hypertension) วิตกกังวล (anxiety) และท้องเสีย (diarrhea) อาการอื่น ๆ ที่พบได้น้อยแต่มีความรุนแรง เช่น ชัก (convulsions) ภาวะไทรอยด์เป็นพิษวิกฤต (thyroid storm) โรคจิตเฉียบพลัน (acute psychosis) หัวใจเต้นผิดจังหวะ (arrhythmias) และกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดเฉียบพลัน (acute myocardial infarction) (6, 15)

            อาการ และอาการแสดงอาจเกิดช้าถึง 3-10 วันหลังรับประทานยาดังนั้นจึงควรที่จะเฝ้าสังเกตอาการต่ออย่างใกล้ชิดในผู้ป่วย ปัจจุบันยังไม่มียาแก้พิษ (antidote) ที่จำเพาะในการรักษาการรับประทานไทรอยด์เกินขนาด การรักษาที่เป็นทางเลือกในปัจจุบัน ได้แก่ การล้างกระเพาะอาหาร (gastric lavage) การรับประทานถ่านกัมมันต์ (activated charcoal) การให้ยา เช่น cholestyramine, glucocorticoids, beta-blockers, propylthiouracil และการรักษาประคับประคอง (15)

การได้รับไทรอยด์ฮอร์โมนเกินขนาดเป็นระยะเวลานานทำให้ผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะหัวใจห้องบนสั่นพริ้ว (Atrial fibrillation) และภาวะกระดูกพรุน (osteoporosis) มากขึ้นโดยเฉพาะในกลุ่มผู้ป่วยสตรีวัยหมดระดู มักพบได้จากการได้รับ Thyroid hormone suppressive therapy (4, 15) ภาวะดังกล่าวสามารถป้องกันได้โดยการตรวจติดตามอาการผู้ป่วยและระดับไทรอยด์ฮอร์โมนอย่างสม่ำเสมอ อาจพิจารณาให้ estrogen หรือ bisphosphonates ร่วมด้วยเพื่อลดผลข้างเคียงต่อกระดูก (3)

ปัจจัยที่มีผลต่อไทรอยด์ฮอร์โมน (Drug Effects on the Thyroid)

            การรบกวนขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งของการควบคุม การสร้าง การหลั่ง การลำเลียง หรือเมตาบอลิสมของไทรอยด์ฮอร์โมนล้วนมีผลต่อการทำงานของไทรอยด์ฮอร์โมนในร่างกาย โดยสามารถแบ่งกลุ่มย่อยได้ดังนี้

1.      การรบกวนการทำงานของไทรอยด์ฮอร์โมนในร่างกาย

-         รบกวนการควบคุมจากไฮโปทาลามัส และต่อมใต้สมองส่วนหน้า

-         เพิ่ม หรือลดการสร้าง และการหลั่งฮอร์โมน

-         กระตุ้นให้เกิดภูมิคุ้มกันต่อไทรอยด์ฮอร์โมน (thyroid autoimmunity)

-         รบกวน หรือเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนในกระแสเลือด

-         ยับยั้งการเปลี่ยน T₄ เป็น T₃ ที่เนื้อเยื่อส่วนปลาย

-         กระตุ้นการกำจัดไทรอยด์ฮอร์โมนออกจากร่างกาย

-         ยาที่มีผลทำลายต่อมไทรอยด์โดยตรง (destructive thyroiditis)

2.      การรบกวนต่อการรักษาด้วยไทรอยด์ฮอร์โมน

-         ลดการดูดซึมเข้าสู่ร่างกาย

-         ลดระดับ free thyroid hormone

-         กระตุ้นการกำจัดไทรอยด์ฮอร์โมนออกจากร่างกาย

3.      การรบกวนผลตรวจไทรอยด์ฮอร์โมนทางห้องปฏิบัติการ

-         ระดับไทรอยด์ฮอร์โมนสูง หรือต่ำกว่าความเป็นจริง

-         ระดับ thyrotropin ต่ำกว่าความเป็นจริง

-         ระดับ thyrotropin-receptor antibody สูงกว่าความเป็นจริง

นอกจากนี้ภาวะผิดปกติของไทรอยด์ฮอร์โมนในร่างกายทั้ง hyperthyroidism และ hypothyridism อาจไปรบกวนเภสัชจลศาสตร์ และเภสัชพลศาสตร์ของยาบางชนิดได้ เช่น ภาวะ hyperthyroidism จะกระตุ้นการกำจัดยาบางชนิด (propranolol, cardiac glycosides and glococorticoids) ในขณะที่ภาวะ hypothyroidism จะกำจัดยาเหล่านี้ช้าลง (16) ตัวอย่างปัจจัยที่มีผลต่อการทำงานของไทรอยด์ฮอร์โมน และตัวอย่างยาที่ถูกรบกวนจากการทำงานของไทรอยด์ฮอร์โมน สรุปได้ในตารางที่ 6 ตารางที่ 7 และตารางที่ 8

ตารางที่ 6 ปัจจัยที่มีผลต่อการทำงานของไทรอยด์ฮอร์โมน (4, 6, 16)

กระบวนการที่ถูกรบกวน	ตัวอย่างยา
ยับยั้งการสร้าง TRH หรือ TSH แต่มีไม่ได้รบกวนระดับ T4	bexarotene, dopamine, bromocriptine, cabergoline, levodopa, corticosteroids, somatostatin, octreotide, metformin, heroin
ยับยั้งการสร้าง TRH หรือ TSH และทำให้ T4 ต่ำ	iodides (amiodarone), lithium, thioamides, ethionamide, tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, sorafenib, imatinib), HIV protease inhibitors
รบกวนการสร้าง หรือการหลั่งไทรอยด์ฮอร์โมน	iodinated contrast agents, amiodarone, topical povidone–iodine, lithium
Thyroid autoimmunity	CTLA-4 inhibitors, PD-1 inhibitors, interleukin-2, interferon-alpha, alemtuzumab, tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, sorafenib, imatinib)
เพิ่ม TBG	estrogens, tamoxifen, raloxifene, heroin, 5-fluorouracil, perphenazine
ลด TBG	androgens, anabolic steroids, glucocorticoids, danazol
รบกวนการจับของไทรอยด์ฮอร์โมน กับ TBG	salicylates, mefenamic acid, intravenous furosemide, heparin, phenytoin, carbamazepine
กระตุ้นการทำงานของตับ เพิ่มการกำจัดไทรอยด์ฮอร์โมน (CYP3A4 induction)	nicardipine, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, rifampin, tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, sorafenib, imatinib), sertraline
ยับยั้งการทำงานของ 5’-deiodinase (inhibition of T4-to-T3 conversion)	amiodarone, high-dose propranolol, corticosteroids, propylthiouracil
Direct thyroid damage	amiodarone, tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, sorafenib, imatinib)
รบกวนการดูดซึม L-T4 ในทางเดินอาหาร	proton pump inhibitors, antacids, bile acid sequestrants, bisphosphonates, charcoal, ciprofloxacin, iron salts, soy, coffee

ตารางที่ 7 ตัวอย่างยาที่มีผลต่อการตรวจทางห้องปฏิบัติการของไทรอยด์ฮอร์โมนในคนปกติ (16)

ตัวอย่างยา	ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ			ภาวะที่มีผลตรวจคล้ายกัน (Condition Mimicked)
	TSH	Free T4	T3
Amiodarone	ค่อนสูง	สูง	ค่อนต่ำ	Thyrotropin-secreting pituitary adenoma, thyroid hormone resistance
Biotin	ต่ำ	สูง	สูง	Primary hyperthyroidism
Carbamazepine, Phenytoin	ปกติ	ต่ำ	ค่อนต่ำ	Central hypothyroidism
Enoxaparin, Heparin	ปกติ	สูง	สูง	Thyrotropin-secreting pituitary adenoma, thyroid hormone resistance

ตารางที่ 8 ตัวอย่างผลของการทำงานของไทรอยด์ที่มีผลต่อยา (6, 16)

ตัวอย่างยา	ผลของไทรอยด์ฮอร์โมน
Warfarin	ภาวะ hyperthyroidism กระตุ้นการหมุนเวียน vitamin K–dependent clotting factors จึงควรลดขนาดยา warfarin ลงในผู้ป่วยกลุ่มนี้
Digoxin	ภาวะ hyperthyroidism กระตุ้นการกำจัดยามากขึ้น จึงควรให้ยาในขนาดที่สูงขึ้น และลดขนาดยาลงในผู้ป่วย hypothyroidism
Sedatives, Opioids	ในผู้ป่วย hypothyroidism เพิ่มความเสี่ยงต่อการกดระบบทางเดินหายใจ และเพิ่มฤทธิ์การกดประสาทของยามากขึ้น
Insulin	ภาวะ hypothyroidism ทำให้การออกฤทธิ์ของ insulin ลดลง
Statins	ในผู้ป่วย hypothyroidism เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด myopathy มากขึ้น

 

เอกสารอ้างอิง

1.  Molina PE. Thyroid Gland.  Endocrine Physiology, 5e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2018.

2.  Barrett KE, Barman SM, Brooks HL, Yuan JXJ. The Thyroid Gland.  Ganong's Review of Medical Physiology, 26e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2019.

3.  Cooper DS, Ladenson PW. The Thyroid Gland. In: Gardner DG, Shoback D, editors. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 10e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2017.

4.  Brent GA, Koenig RJ. Thyroid and Antithyroid Drugs. In: Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC, editors. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2017.

5.  Esfandiari NH, McPhee SJ. Thyroid Disease. In: Hammer GD, McPhee SJ, editors. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, 8e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2019.

6.  Dong BJ. Thyroid & Antithyroid Drugs. In: Katzung BG, Vanderah TW, editors. Basic & Clinical Pharmacology, 15e. New York, NY: McGraw-Hill; 2021.

7.  Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012;18(6):988-1028.

8.  Peeters RP. Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med. 2017;376(26):2556-65.

9.  American Academy of P, Rose SR, Section on E, Committee on Genetics ATA, Brown RS, Public Health Committee LWPES, et al. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics. 2006;117(6):2290-303.

10. Forghani N, Aye T. Hypothyroxinemia and Prematurity. NeoReviews. 2008;9(2):e66.

11. Diaz A, Lipman Diaz EG. Hypothyroidism. Pediatr Rev. 2014;35(8):336-47; quiz 48-9.

12. Do Cao C, Wemeau JL. Risk-benefit ratio for TSH- suppressive Levothyroxine therapy in differentiated thyroid cancer. Ann Endocrinol (Paris). 2015;76(1 Suppl 1):1S47-52.

13. Hannoush ZC, Weiss RE. Thyroid Hormone Replacement in Patients Following Thyroidectomy for Thyroid Cancer. Rambam Maimonides Med J. 2016;7(1).

14. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133.

15. Eghtedari B, Correa R. Levothyroxine.  StatPearls. Treasure Island (FL)2020.

16. Burch HB. Drug Effects on the Thyroid. N Engl J Med. 2019;381(8):749-61.