วัคซีนโรคไข้เลือดออก

 

วัคซีนโรคไข้เลือดออก

พญ.ศิวภรณ์ มโนมัยสันิตภาพ

อ.นพ.นพดล วัชระชัยสุรพล

ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

 

โรคไข้เลือดออก เป็นโรคติดต่อโดยมียุงลายเป็นพาหะ สาเหตุเกิดจากการติดเชื้อไวรัสเดงกี่ (Dengue Virus, DENV) ซึ่งอยู่ในวงศ์ Flaviviridae มี 4 สายพันธุ์ ได้แก่ DEN-1, DEN-2, DEN-3 และ DEN-4 การติดเชื้อไข้เลือดออกอาจไม่แสดงอาการ หรือมีอาการเหมือนไข้หวัดทั่วไป คือมีไข้สูง ปวดเมื่อยตามตัวที่สามารถหายได้เอง ไปจนถึงอาการรุนแรง มีเลือดออก มีภาวะช็อค หรือเสียชีวิตได้ โรคนี้จัดเป็นปัญหาสาธารณสุขในหลายประเทศทั่วโลกโดยเฉพาะประเทศเขตร้อนและเขตอบอุ่น ข้อมูลโดยสำนักระบาดวิทยาสถานการณ์ไข้เลือดออกในประเทศไทย ในปี 2563 มีรายงานผู้ป่วยทั่วประเทศ 71,292 ราย เสียชีวิต 51 ราย

ปัจจุบันยังไม่มียาต้านไวรัสเดงกี่ที่มีประสิทธิภาพ และการป้องกันโดยการกำจัดแหล่งเพาะพันธุ์ยุงลายไม่สามารถลดการติดต่อของโรคได้อย่างมีประสิทธิผลเท่าที่ควร วัคซีนป้องกันไข้เลือดออกจึงเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการป้องกันการเกิดโรคที่รุนแรงและเสียชีวิต ในปัจจุบันมีวัคซีนที่ได้รับใบอนุญาตให้ใช้เพียงชนิดเดียว คือ Dengvaxia^® ส่วนวัคซีนตัวอื่นๆ ยังอยู่ในขั้นการทดลองและพัฒนา

อุปสรรคสำคัญในการพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออก มีหลายปัจจัย ได้แก่

-          พยาธิวิทยาภูมิคุ้มกัน (immunopathology) ของโรคไข้เลือดออกมีความเฉพาะตัวและซับซ้อน ทำให้การผลิตวัคซีนเพื่อสร้างภูมิคุ้มกันยากกว่าโรคอื่นที่ติดต่อโดยไวรัสในวงศ์ Flaviviridae เหมือนกันที่สามารถผลิตวัคซีนป้องกันโรคสำเร็จแล้ว เช่น โรคไข้สมองอักเสบ (Japanese encephalitis) และไข้เหลือง (Yellow fever)

-          ไวรัสเดงกี่สามารถติดต่อและก่อโรคได้เฉพาะในคนและลิงบางชนิด ทำให้ขาดสัตว์ทดลองที่เหมาะสมในขั้นตอนการพัฒนาวัคซีน

-          มีปัจจัยพื้นฐานที่ส่งผลต่อการสร้างภูมิคุ้มกันหลายอย่างเช่น อายุ เพศ ปัจจัยทางพันธุกรรม และการที่เคยติดเชื้อไข้เลือดออกมาก่อน ซึ่งยังไม่ได้มีการศึกษาจนเข้าใจถึงปัจจัยที่แน่ชัด

-          แม้ว่าร่างกายมนุษย์สามารถสร้างภูมิคุ้มกันที่จำเพาะต่อเชื้อสายพันธุ์ที่ติดเชื้อในครั้งนั้นๆ แต่จะสามารถสร้างภูมิคุ้มกันต่อสายพันธุ์อื่นเพียงระยะเวลาหนึ่งและลดลงเมื่อเวลาผ่านไป จึงไม่เพียงพอที่จะป้องกันการติดเชื้อ DENV สายพันธุ์อื่น เป้าหมายสำคัญจึงเป็นการสร้างวัคซีนที่สามารถป้องกันการติดเชื้อ (neutralizing antibodies) ต่อเชื้อ DENV ทุกสายพันธุ์พร้อมๆ กัน

 

 

ภาวะภูมิคุ้มกันในโรคไข้เลือดออก

ไวรัส DENV เป็น single stranded RNA มี 4 สายพันธุ์ที่มีแอนติเจน (antigen) บางชนิดร่วมกัน เมื่อติดไวรัส DENV เป็นครั้งแรก ร่างกายจะจดจำลักษณะของเชื้อเอาไว้ และสร้างภูมิคุ้มกัน ได้แก่ ภูมิคุ้มกันจำเพาะต่อเชื้อ DENV ตัวนั้นๆ ซึ่งจะคงอยู่ไปตลอดชีวิต และภูมิคุ้มกันต่อ DENV สายพันธุ์อื่นที่จะอยู่เพียงชั่วคราว การศึกษาในปัจจุบันพบว่าภูมิคุ้มกันต่อ DENV ชนิดอื่นอาจคงอยู่ได้นานถึง 1-2 ปี

เมื่อมีการติดเชื้อ DENV สายพันธุ์อื่นภายหลังจากการติดเชื้อครั้งแรก เนื่องจากแอนติเจนที่เหมือนกันของ DENV แต่ละสายพันธุ์ ทำให้ร่างกายถูกการกระตุ้นให้สร้างภูมิคุ้มกันที่เคยจดจำ DENV ชนิดแรก ซึ่งภูมิคุ้มกันดังกล่าวไม่สามารถจับทำลายเชื้อ DENV ชนิดใหม่ได้ดีเท่าที่ควร และยังส่งเสริมการติดเชื้อได้มากขึ้น จากการกระบวนการ Antibody-dependent enhancement กระตุ้นให้ร่างกายเกิดปฏิกิริยาต่างๆ อันนำไปสู่ภาวะโรคไข้เลือดออกที่รุงแรง เป็นสาเหตุที่โรคไข้เลือดออกมักจะมีอาการรุนแรงในการติดเชื้อครั้งที่ 2  โดยเฉพาะหลังจากที่ภูมิคุ้มกันต่อชนิดอื่นที่ร่างกายเคยสร้างไว้ลดต่ำลง นอกจากนี้ระยะห่างระหว่างการติดเชื้อครั้งแรกและครั้งที่ 2 ที่ยาวนานขึ้นก็ยิ่งเพิ่มโอกาสในการเกิดโรคไข้เลือดออกรุนแรงเช่นกัน

เป้าหมายของการพัฒนาวัคซีนจึงเป็นการกระตุ้นให้ร่างกายสามารถสร้างภูมิคุ้มกันระยะยาวต่อ DENV ทั้ง 4 สายพันธุ์ได้พร้อมๆ กัน ความเข้าใจกลไกทางพยาธิวิทยาภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนจึงเป็นปัจจัยสำคัญในการพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออก

วัคซีนที่ได้รับใบอนุญาต

Dengvaxia^® (CYD-TDV) พัฒนาโดยบริษัท Sanofi Pasteur เป็นวัคซีนชนิดแรกและชนิดเดียวที่ได้รับใบอนุญาตในปัจจุบัน เป็นชนิดเชื้อเป็นอ่อนฤทธิ์ (live attenuated) พัฒนาโดยการผสมสารพันธุกรรม (chimeric) โดยใช้สารพันธุกรรมของไวรัสไข้เหลือง (yellow fever) เป็นแกน (backbone) แล้วตัดต่อใส่สารพันธุกรรมของไวรัสเดงกี่ทั้ง 4 serotypes เข้าไป

            วัคซีนชนิดนี้แนะนำให้ฉีดวัคซีนในผู้ที่มีอายุ 9-45 ปี มีประวัติเคยเป็นไข้เลือดออกมาก่อน หากไม่มีประวัติ ต้องทำการตรวจภูมิยืนยันก่อนว่าเคยติดเชื้อไข้เลือดออก (seropositive) ฉีดทั้งหมด 3 เข็ม ห่างกันเข็มละ 6 เดือน (0, 6, 12 เดือน) วัคซีนชนิดนี้ช่วยป้องกันการเกิดโรคไข้เลือดออกรุนแรง ช่วยลดอัตราการนอนโรงพยาบาล และช่วยลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคไข้เลือดออกได้

อย่างไรก็ตามจากการศึกษาพบว่า ประสิทธิภาพของวัคซีนชนิดนี้ในการสร้างภูมิคุ้มกันต่อเชื้อเดงกี่แต่ละสายพันธุ์มีความแตกต่างกัน โดยจากข้อมูลการศึกษาในการทดลงทางคลินิกระยะที่ 3 รวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูลจาก 2 การศึกษาได้แก่ ในประเทศแถบเอเชียแปซิฟิกและอีกการศึกษาในแถบละตินอเมริกา พบว่าวัคซีน Dengvaxia^® มีประสิทธิภาพร้อยละ 54.7, 71.6 และ 76.9 ต่อเชื้อ DENV1, DENV3 และ DENV4 ตามลำดับ แต่สำหรับ DENV2 พบว่าวัคซีนมีประสิทธิภาพเพียงร้อยละ 43 และการฉีดวัคซีนชนิดนี้ในกลุ่มคนที่ไม่เคยมีภูมิต้านทานต่อไข้เลือดออก (seronegative) อาจเพิ่มโอกาสการเกิดโรคไข้เลือดออกชนิดรุนแรง ทำให้มีความจำเป็นในการศึกษาวิจัยเพื่อหาวัคซีนไข้เลือดออกชนิดอื่น ๆ ที่สามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกันได้ดียิ่งขึ้นกับทุกสายพันธุ์และปราศจากข้อจำกัดดังกล่าวข้างต้น

 

วัคซีนไข้เลือดออกที่อยู่ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 (Phase III)

            วัคซีนไข้เลือดออกที่อยู่ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 มี 2 ชนิด ได้แก่

1.       TV003/TV005 พัฒนาโดย The National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID/NIH) โดย TV003 ประกอบด้วยเชื้อเป็นอ่อนฤทธิ์ของไวรัสเดงกี่ 4 ชนิด ส่วน TV005 มีลักษณะคล้ายกับ TV003 เพียงแต่มีปริมาณส่วนประกอบของ DENV2 ที่สูงกว่า ซึ่งผลการศึกษาพบว่าวัคซีนตัวนี้สามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อ DENV ทุก serotype ได้สูงที่สุดตั้งแต่การฉีดครั้งแรก

2.       TDV หรืออีกชื่อคือ DENVax/TAK003 เป็นวัคซีนเชื้อเป็นอ่อนฤทธิ์ พัฒนาโดย Takeda/Inviragen ผลิตจาก แกน DENV2 PDK53 ผสมด้วย E proteins ของ DENV1, 3 และ 4 ก็พบว่าสามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อ DENV ทุกชนิดได้ดีเช่นกัน

วัคซีนไข้เลือดออกที่อยู่ในการทดลองทางคลินิกระยะอื่นๆ (Phase II, I และ preclinical)

1.       TDEN-LAV เป็นวัคซีนเชื้อเป็นชนิดอ่อนฤทธิ์ พัฒนาโดยการเพาะเลี้ยงไวรัสเดงกี่ทั้ง 4 serotypes ผ่านทางเซลล์ไตของสุนัข (primary dog kidney, PDK) และเซลล์ปอดของตัวอ่อนลิง (fetal rhesus lung cells, FRhL) หลายครั้ง เพื่อให้เชื้ออ่อนฤทธิ์ลง วัคซีน TDEN-LAV ผลิตมาใน 2 รูปแบบคือ F17 และ F19 วัคซีนตัวนี้ยังอยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2

2.       TDEN-PIV เป็นวัคซีนชนิดเชื้ออตายโดยผ่านฟอร์มาลิน (purified formalin) ได้รับการศึกษาในระยะการทดลองทางคลินิกที่ 1 เป็นผลสำเร็จและกำลังจะเข้าสู่การทดลองในระยะถัดไป

3.       D1ME100/TVDV เป็น DNA vaccine ประกอบไปด้วย plasmid 4 แบบที่ได้รับการตัดต่อสารพันธุกรรมของ DENV แต่ละสายพันธุ์ลงไป วัคซีนชนิดนี้ กำลังอยู่ในระยะการทดลองทางคลีนิกที่ 1 โดยทดลองในกลุ่มอาสาสมัครที่ไม่เคยติดเชื้อเดงกี่ และตรวจการสร้างภูมิคุ้มกัน และความปลอดภัยหลังได้รับวัคซีนครบ 3 โดส ข้อดีของ DNA วัคซีนคือสามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกันได้โดยใช้ antigens ที่เลียนแบบการติดเชื้อตามธรรมชาติ แต่ไม่เกิดการแบ่งตัวหรือแพร่กระจายของเชื้อก่อโรค

4.       V-180 เป็นวัคซีนที่กำลังศึกษาในระยะการทดลองทางคลีนิกที่ 1 เช่นกัน ตัววัคซีนเป็นโปรตีนห่อหุ้มที่บรรจุ N-terminal ของ envelope protein (DEV-80E) ของไวรัสเดงกี่ทั้ง 4 สายพันธุ์

            นอกจากนี้ยังมีวัคซีนอื่นๆ อีกหลายตัวที่กำลังอยู่ในช่วงการทดลองระยะ preclinical phase ในหนูและลิง

            โรคไข้เลือดออกเป็นปัญหาสาธารณสุขที่สำคัญ ประเทศไทยซึ่งตั้งอยู่ในเขตร้อนก็มีการแพร่ระบาดของโรคไข้เลือดออกเป็นประจำ นอกเหนือไปจากการควบคุมแหล่งเพาะพันธุ์ยุงลายและป้องกันตัวไม่ให้โดนยุงกัด วัคซีนป้องกันโรคไข้เลือดออกก็เป็นหนึ่งในความก้าวหน้าสำคัญทางการแพทย์ แม้ว่าวัคซีนที่ได้รับใบอนุญาตเพียงตัวเดียวในปัจจุบันจะมีข้อจำกัดบางประการ แต่นักวิจัยก็ยังคงพัฒนาวัคซีนตัวใหม่ๆ อีกหลายตัว ที่อาจประสบผลสำเร็จและเป็นวัคซีนที่สามารถช่วยลดภาระโรคลงได้

 

ตารางสรุปข้อมูลวัคซีน

ประเภท	ชื่อ	วิธีการผลิต	ผู้พัฒนา	ระยะการทดลองทางคลีนิก
Live attenuated chimera	CYD-TDV, (Dengvaxia®)	Yellow fever 17D strain virus backbone chimerized with prM and E proteins from DENV 4 serotypes	Sanofi Pasteur	Licensed 2015
	TV003/TV005	TV003: 103 PFU of each four dengue serotypes TV005: identical to TV003 with 104 PFU of DENV2	NIAID/NIH	Phase III
	TDV (DenVax)	Whole DENV2 PDK53 backbone chimerized with prM and E proteins of DenV1,3 and 4 serotype	Takeda/Inviragen	Phase III
	TDEN-LAV	Serial passage of 4 DENV in PDK and fetal rhesus lung cells	WRAIR/GSK	Phase II
Inactivated	TDEN-PIV	Formalin-inactivated tetravalent DENV	WRAIR/GSK	Phase I
DNA vaccine	D1ME100/TVDV	four plasmids, each one encoding prM and E genes of one DENV serotype.	NMRC	Phase I
Subunit vaccine	V-180	Envelope protein contain 80% of the N-terminal of the envelope protein (DEV-80E) for all four DENV serotypes with ISCOMATRIXTM adjuvant	Hawaii Biotech Inc. and Merck	Phase I

 

 

 

Reference

1.       Swaminathan S, Khanna N. Dengue vaccine development: Global and Indian scenarios. Int J Infect Dis. 2019 Jul;84S:S80-S86. doi: 10.1016/j.ijid.2019.01.029. Epub 2019 Jan 23. PMID: 30684747.

2.       Prompetchara E, Ketloy C, Thomas SJ, Ruxrungtham K. Dengue vaccine: Global development update. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Sep;38(3):178-185. doi: 10.12932/AP-100518-0309. PMID: 30660171.

3.       Thomas SJ, Yoon IK. A review of Dengvaxia®: development to deployment. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(10):2295-2314. doi: 10.1080/21645515.2019.1658503. Epub 2019 Oct 7. PMID: 31589551; PMCID: PMC6816420.

4.       Torresi J, Ebert G, Pellegrini M. Vaccines licensed and in clinical trials for the prevention of dengue. Hum Vaccin Immunother. 2017 May 4;13(5):1059-1072. doi: 10.1080/21645515.2016.1261770. Epub 2017 Feb 14. PMID: 28281864; PMCID: PMC5443395.

5.       Izmirly AM, Alturki SO, Alturki SO, Connors J, Haddad EK. Challenges in Dengue Vaccines Development: Pre-existing Infections and Cross-Reactivity. Front Immunol. 2020 Jun 16;11:1055. doi:10.3389/fimmu.2020.01055. PMID: 32655548; PMCID: PMC7325873.

6.       Rama.mahidol.ac.th. 2021. วัคซีนป้องกันไข้เลือดออก (Dengue Vaccine) | คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล. [online] Available at: <https://www.rama.mahidol.ac.th/rama_hospital/th/services/knowledge/03182020-1459> [Accessed 25 March 2021].

7.       Outbreak News Today. 2021. Thailand reports 71,000 dengue cases in 2020 - Outbreak News Today. [online] Available at: <http://outbreaknewstoday.com/thailand-reports-71000-dengue-cases-in-2020/> [Accessed 21 April 2021].